Sellel lehel käsitleme kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakuteraapiat.
Ülevaade
CAR T-rakuteraapia mõistmine lümfoomi korral
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallumi vähikeskus
Kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakuteraapia on teatud tüüpi immunoteraapia, mis kasutab lümfoomirakkude hävitamiseks inimese enda immuunsüsteemi.
Immuunsüsteem kaitseb meid tavaliselt ja on keha kaitseks infektsioonide ja haiguste, sealhulgas vähi vastu. See koosneb elundite võrgustikust ja spetsiaalsetest valgeverelibledest, mida nimetatakse lümfotsüütideks. On kolme tüüpi lümfotsüüte, mis hõlmavad:
- B-lümfotsüüdid (B-rakud) - mis toodavad antikehi infektsioonide vastu võitlemiseks
- T-lümfotsüüdid (T-rakud) - aitab B-rakkudel toota antikehi, et tuvastada nakatunud rakke, võidelda infektsioonidega ja tappa otseselt nakatunud või vähirakke kehas
- Looduslikud tapjarakud (NK). – ründavad ka vähirakke, nakatunud rakke ja tapavad viiruseid
Kui lümfotsüüdid omandavad teatud geneetilised muutused, jagunevad nad ja kasvavad kontrollimatult, põhjustades lümfoomi. Selle tulemusena ei suuda immuunsüsteem ebanormaalseid vähirakke tuvastada või neid hävitada. Vähirakud võivad välja töötada ka viise, kuidas vältida immuunsüsteemi nende ründamist. Näiteks toodavad mõned vähirakud oma pinnale spetsiaalseid valke, mis käsivad T-rakkudel neid mitte rünnata.
Traditsioonilised vähiravi meetodid on olnud keemiaravi ja kiiritusravi. Immunoteraapia on raviviis, mis parandab organismi võimet tuvastada ja rünnata vähirakke, kasutades organismi immuunsüsteemi.
See on aktiivne kliiniliste uuringute valdkond ja seal on tõestatud immunoteraapia ravi. Nende hulka kuuluvad monoklonaalsete antikehade ravi (rituksimab või obinutuzumab), muud sihipärased ravimeetodid (nt pembrolizumab Hodgkini lümfoomi ja primaarse mediastiinumi B-rakulise lümfoomi korral) ja viimati kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakkude ravi.
Mis on CAR T-rakuteraapia?
CAR T-rakuteraapia on uut tüüpi immunoteraapia, mis kasutab vähirakkude äratundmiseks ja ründamiseks patsiendi enda T-rakke. CAR T-rakuteraapias kasutatakse spetsiaalselt muudetud T-rakke, et suunata otseselt ja täpselt teatud vähivormid, sealhulgas mõned B-rakulise lümfoomi alatüübid. Ümberprogrammeeritud T-rakud tugevdavad immuunsüsteemi, et rünnata ja tappa lümfoomirakke.
Afereesiks nimetatava protseduuri abil kogutakse verest osa patsiendi enda T-rakkudest. Need rakud on spetsiaalses laboris geneetiliselt ümber kujundatud, nii et nende pinnal on nüüd spetsiaalsed struktuurid, mida nimetatakse kimäärseteks antigeeniretseptoriteks (CAR). CAR-id on valgud, mis on loodud kinnituma vähirakkude konkreetse sihtmärgiga. Praegu heakskiidetud toodete puhul nimetatakse seda valku CD19-ks, mida leidub normaalsete ja vähirakkude B-rakkude pinnal.
Valmistatud CAR T-rakud infundeeritakse seejärel uuesti patsiendile (nagu vereülekanne). Kui nad seonduvad oma sihtretseptoriga, paljunevad nad kiiresti ja tapavad sihtrakud, milleks antud juhul on B-rakuline lümfoom ja normaalsed B-lümfotsüüdid. Nad jätkavad paljunemist ja ründavad vähirakke, kuni nad kõik on kadunud.
Mõnel juhul arvatakse, et CAR T-rakud elavad kehas edasi (nimetatakse "püsivus") ja võivad lümfoomi või leukeemiat vaos hoida. Seetõttu peavad paljud CAR T-rakkudest "elusravimit".
Kellel on õigus saada CAR T-rakuteraapiat?
CAR-i T-rakuteraapiat rahastatakse Austraalias avalikult inimestele, kes vastavad rangetele abikõlblikkuse kriteeriumidele, mida järgib ekspertide meditsiinikomisjon. Patsiendid, kellel on diagnoositud üks loetletud B-rakulistest haigustest, kellel on pärast vähemalt 2 eelnevat ravi taastunud või kes on ravile allumatud (ei ole reageerinud keemiaravile) ja on meditsiiniliselt sobivad, võivad saada CAR T-rakuravi. CAR T-rakuteraapial võivad olla tõsised kõrvalmõjud ja see ei sobi kõigile.
Enamik patsiente saavutab tavaliselt remissiooni pärast praeguse standardse esmavaliku ravi saamist, mis hõlmab tavaliselt keemiaravi ja monoklonaalset antikeha. CAR T-rakkude ravi on väga kallis ja maksab üle 500,000 XNUMX dollari patsiendi kohta. Kõrge hind tuleneb spetsiaalsest tootmisprotsessist, mis on seotud CAR T-rakkude loomisega. Ainult teatud vähikeskused saavad spetsiaalse väljaõppe CAR-i T-rakuteraapia infundeerimiseks ja patsientide hooldamiseks.
Järgmised lümfoomi alatüübid võivad olla abikõlblikud:
- Difuusne suur B-rakuline lümfoom
- Transformeerunud follikulaarne lümfoom
- 3b astme follikulaarne lümfoom
- Primaarne mediastiinumi B-rakuline lümfoom
- B-rakuline äge lümfoblastne lümfoom (B-ALL) jaoks alla 26 -aastased inimesed
- Mantelrakuline lümfoom.
CAR T-rakkude teraapia Austraalias
Austraalias on olnud kaks toodet, mille meditsiiniteenuste nõuandekomitee (MSAC) on positiivselt soovitanud ja mida mõlemat rahastatakse peagi avalikult. Nende toodete hulka kuuluvad:
- KymriahTM (tisagenlecleucel) on Novartise toode ja seda rahastatakse Austraalias riiklikult
- JahkaartTM (axicabtagene ciloleucel) on Gileadi toode ja seda rahastatakse Austraalias riiklikult
- TecartusTM (brexucabtagene autoeucel) Gileadi toode, mida rahastatakse avalikult Austraalias.
Meditsiinieksperdid arutavad kõiki saatekirju riiklikul iganädalasel CAR T-rakkude koosolekul. Lisateabe saamiseks pöörduge oma hematoloogi või Lymphoma Australia poole.
Kust saab CAR T-raku ravi?
Täiskasvanud | Lapsed |
Lääne-Austraalia Fiona Stanley haigla New South Wales Kuningliku printsi Alfredi haigla Westmeadi haigla Victoria Peter MacCallumi vähikeskus Queensland Royal Brisbane ja naistehaigla | Queensland Queenslandi lastehaigla New South Wales Sydney lastehaigla Victoria Kuninglik lastehaigla Alfred Hopital |
CAR T-rakkude protsess
CAR T-rakud valmistatakse iga inimese jaoks individuaalselt. Võite saada muid ravimeetodeid, näiteks keemiaravi (sildravi), et hoida oma lümfoomi kontrolli all CAR-i T-rakkude valmistamise ajal (3–6 nädalat).
- T-rakkude kogumine: Patsiendilt võetakse verd. Valged verelibled, sealhulgas T-rakud, eraldatakse ja ülejäänud veri suunatakse afereesi abil tagasi patsiendi vereringesse (sarnaselt tüvirakkude kogumisega). Patsiendi T-rakud saadetakse laborisse tootmiseks.
- CAR T-rakkude tootmine: T-rakud on modifitseeritud või geneetiliselt muundatud (muudetud), et nad suudaksid leida ja tappa vähirakke. Tehtud T-rakke nimetatakse nüüd CAR T-rakkudeks. Patsiendi CAR T-rakke korrutatakse, kuni neid on miljoneid ja seejärel külmutatakse. Seejärel saadetakse CAR T-rakud tagasi patsiendi haiglasse. See protsess võib kesta mitu nädalat.
- Keemiaravi: Patsient saab keemiaravi (lümfidepletsioon), et vähendada normaalsete T-rakkude arvu kehas, et teha ruumi CAR T-rakkudele, et need saaksid pärast manustamist laieneda (paljuneda). Tavaliselt on see kemoteraapia fludarabiin ja tsüklofosfamiid.
- CAR T-rakkude infusioon: Patsiendi CAR T-rakud sulatatakse üles ja suunatakse seejärel tagasi patsiendi vereringesse, sarnaselt vereülekande või tüvirakkude saamisega.
- Patsiendi kehas: CAR T-rakud paljunevad patsiendi vereringes kiiresti. CAR T-rakk leiab ja tapab lümfoomirakud. CAR T-rakud võivad jääda vereringesse, et lümfoomi naasmisel rünnata.
- Taastamine: Patsienti jälgitakse hoolikalt ravi ajal ja pärast seda. CAR T-rakulist ravi saavatel patsientidel on taastumisperiood ligikaudu 2-3 kuud. Selle perioodi jooksul hinnatakse patsiente kõrvaltoimete ja ravivastuse suhtes. Vähemalt esimese 30 päeva jooksul pärast haiglast väljakirjutamist peavad patsiendid jääma oma ravihaigla lähedusse (20 minuti jooksul), et saada regulaarne jälgimine või vajadusel kiireloomuline abi.
CAR T-rakuteraapia võimalikud kõrvaltoimed
Kõik ravimid ja vähiravid võivad põhjustada kõrvaltoimeid. CAR T-rakuteraapia on uut tüüpi ravi ja kuna teadlased mõistavad ravi paremini, on ka nende kõrvaltoimete ohjamine. CAR T-rakuteraapia võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid ja seda ravitakse ainult haiglates, kus on olemas vahendid ja spetsialiseerunud personal nende kõrvaltoimete tõhusaks ohjamiseks.
Oluline on märkida, et mitte kõik patsiendid ei talu mõningaid võimalikke kõrvaltoimeid ja seetõttu tuleb enne CAR T-rakuravi alustamist hoolikalt kaaluda iga patsiendi tervislikku seisundit.
Mõned sagedased kõrvaltoimed võivad mõjutada märkimisväärset osa patsientidest ja põhjustada pikaajalist haiglaravi. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla seotud kasutatava toote ning patsiendi ja haigusega seotud teguritega. Need sisaldavad:
- Tsütokiini vabanemise sündroom
- Palavik ja külmavärinad
- Madal vererõhk ja madal hapnikutase
- Närvisüsteemi probleemid, sealhulgas; ajuprobleemid (entsefalopaatia), peavalu, tõmblused või värinad (treemor) või pearinglus
- Kiire südame löögisagedus (tahhükardia) ja muutused südamerütmis (arütmia)
- Väsimus (äärmine väsimus)
- köha
- Seedetrakti sümptomid; iiveldus, oksendamine, söögiisu vähenemine, kõhulahtisus ja kõhukinnisus
- Febriilne neutropeenia (madal neutrofiilide arv – immuunsüsteem) ja infektsioonid
Mis on tsütokiini vabanemise sündroom (CRS)?
Tsütokiini vabanemise sündroom (CRS) on potentsiaalselt tõsine kõrvaltoime ja seda seostatakse CAR T-rakkude raviga. Tsütokiinid on keemilised sõnumitoojad, mis aitavad T-rakkudel oma funktsioone täita ja mis tekivad siis, kui CAR T-rakud organismis paljunevad ja vähirakud tapavad. CRS-i sümptomid võivad ulatuda kergetest gripilaadsetest sümptomitest kuni tõsisemate sümptomiteni.
T-rakud on loodud vabastama tsütokiine (keemilisi sõnumitoojaid), mis aitavad stimuleerida ja suunata immuunvastust. CRS-i puhul toimub tsütokiinide kiire ja massiline vabanemine vereringesse, mis võib põhjustada ohtlikult kõrget palavikku ja alandada vererõhku. Seda võib nimetada ka tsütokiinitormiks.
Tsütokiini vabanemise sündroomi sümptomid
CRS kipub tekkima 1–5 päeva jooksul pärast CAR T-rakkude patsiendile uuesti infundeerimist, kuigi mõnel juhul võib see ilmneda nädalaid hiljem. Enamiku patsientide jaoks on seisund piisavalt kerge, et seda saab ravida toetava ravi ja jälgimisega.
Märgid ja sümptomid võivad hõlmata järgmist:
- Palavik
- Väsimus
- Isutus
- Lihased ja liigesevalu
- Iiveldus ja oksendamine
- Kõhulahtisus
- Lööbed
- Kiire hingamine
- Kiire südame löögisagedus
- Madal vererõhk
- Krambid
- Peavalu
- Segadus või deliirium
- hallutsinatsioonid
- Värin
- Koordineerimise kaotus
Tsütokiini vabanemise sündroomi ravi
Paljude patsientide puhul saab CRS-i hallata standardsete toetavate ravimeetoditega, nagu steroidid või intravenoossed vedelikud. Kuna teadlased on saanud rohkem kogemusi CAR T-rakuteraapiaga, õpivad nad, kuidas paremini hallata tõsisemaid CRS-i juhtumeid.
Patsientide standardravi raskekujulise CRS-i raviks on ravimi nimega totsilizumab (Actemra) manustamine.TM). See on varem tuntud ravim teiste põletikuliste seisundite raviks, mida kasutatakse tsütokiini IL-6 blokeerimiseks. IL-6 on tsütokiin, mida T-rakud sekreteerivad suures koguses vastusena põletikule.
Mõned patsiendid tuleb kõrvaltoimete raviks vastu võtta ja nad võivad olla haiglas umbes nädala. Mõned patsiendid tuleb paigutada täiendava toetuse saamiseks intensiivravi osakonda (ICU).
Närvisüsteemi probleemid
Paljudel CAR T-rakuteraapiaga ravitud inimestel võivad tekkida närvisüsteemi probleemid mõne päeva jooksul pärast ravi, kuigi probleemid võivad tekkida kuni 8 nädalat pärast ravi. Närvisüsteemi probleemid on tavaliselt kerged ja paranevad paari nädala jooksul.
Kõige levinumad probleemid võivad mõjutada teie aju tööd, mille sümptomiteks võivad olla värinad, peavalud, segasus, tasakaalukaotus, kõnehäired, krambid ja mõnikord hallutsinatsioonid. Need kõrvaltoimed taanduvad tavaliselt mõne päeva pärast, kuigi mõnel juhul võivad need kesta nädalaid.
CAR T-raku ravi taastumine
Taastumine võib võtta aega, kuna patsiendi immuunsüsteem taastub. Akuutne taastumisperiood ja hoolikas jälgimine on tavaliselt 30 päeva pärast CAR T-rakkude infusiooni. Selle aja jooksul peavad patsiendid viibima ravitavast vähikeskusest 20 minuti jooksul. Samuti peab neil alati kaasas olema hooldaja, kes jälgib palaviku, infektsiooni ja neuroloogiliste raskuste tunnuseid. Enamik patsiente tunneb sel perioodil väsimust ja ei tunne palju isu.
Immuunsüsteemi kõrvaltoimed
Kuna CAR T-rakkude ravi mõjutab teie immuunsüsteemi, võib teil pärast ravi olla suurem risk nakatuda, sealhulgas tõsiseid infektsioone. Teie valgevereliblede arv võib olla madal ja mõnel inimesel on väga madal B-rakkude ja antikehade tase (antikehad on valgud, mida B-rakud toodavad, et aidata teil infektsiooniga võidelda). Need probleemid võivad raskendada teie kehal infektsioonidega võitlemist. Teile võidakse anda ravimeid, mis aitavad vältida nakkusi. Kui teil on madal antikehade tase, võite immuunsüsteemi tugevdamiseks vajada immunoglobuliinide asendusravi (antikehade infusiooni).
Kliinilised uuringud Austraalias
Maailmas tehakse praegu palju kliinilisi uuringuid mitmete erinevate verevähkide ja tahkete kasvajate vähivormide kohta. See on osutunud kõige edukamaks teatud B-rakuliste lümfoomide korral. Praegu on kogu Austraalias saadaval kliinilised uuringud B-rakulise lümfoomi kohta (esmavaliku ravist):
- Difuusne suur B-rakuline lümfoom
- Follikulaarne lümfoom
- Mantliraku lümfoom
- B-rakuline mitte-Hodgkini lümfoom
- Krooniline lümfotsütaarne leukeemia
Lisateabe saamiseks vaadake veebisaiti "Kliiniliste uuringute mõistmine" või vt www.clinicaltrials.gov
Rahvusvahelised kliinilised uuringud
CAR T-rakuteraapia kohta on maailmas palju kliinilisi uuringuid. Arendus- ja kliiniliste uuringute juhtivad riigid asuvad USA-s ja Euroopas. Kliinilistes uuringutes vaadeldakse paljusid erinevaid lümfoome ja leukeemiaid eesliiniteraapias ning retsidiivide või ravile alluvates tingimustes.
CAR T-rakulise ravi kliinilised uuringud inimestel algasid 2012. aastal. FDA (USA Toidu- ja Ravimiamet) kiitis selle heaks alles 2017. aastal ning sellest ajast alates on CAR T-rakuteraapia kasutamises ülemaailmselt kiiresti arenenud.
Teadlased püüavad endiselt mõista, kuidas see ravi toimib, parandades kõrvaltoimeid ja parandades patsientide tulemusi. See on kiiresti arenev uurimisvaldkond ja põnev, kui kaugele see lühikese ajaga jõudnud on.
Lisateabe saamiseks vaadake veebisaiti "Kliiniliste uuringute mõistmine" või vt www.clinicaltrials.gov
Lisateavet
- Rääkige oma hematoloogiga, kas teil on õigus või sobiv CAR T-rakkude ravi. Kui jah, võib teie hematoloog korraldada saatekirja.
- Kui teil on küsimusi, mis on seotud patsiendi sobivusega CAR T-rakulise ravi saamiseks või selle kohta, kuidas patsiendid sellele ravile ligi pääsevad, saatke e-kiri: CAR-T.enquiry@petermac.org
- Võite võtta ühendust lümfoomiõe tugiliiniga: T +1800 953 või e-post: nurse@lymphoma.org.au lisateabe või nõuande saamiseks.
Salvestatud ettekanded, ekspertintervjuud ja materjalid
21. novembril 2020 toimunud CAR T-rakkude teraapia värskendus Austraalias – haridusseanss
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallumi vähikeskus
Uudsed ravimeetodid agressiivse lümfoomi ja CAR T-raku ravis
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallumi vähikeskus
CAR T-rakkude teraapiad ja mida see patsientide jaoks tähendab
Lymphoma Coalitioni ja Acute Leukemia Advocates Networki koostöö – 30. juuni 2022
Ameerika hematoloogiaühingu (ASH) ekspertintervjuud
Euroopa Hematoloogia Assotsiatsiooni ekspertintervjuud
CAR T-rakkude koomiksiraamat – CLL Society
Mõned küsimused, mida oma arstilt küsida
Kas mul on õigus saada CAR T-rakuteraapiat?
Kas Austraalias on saadaval CAR T-rakuteraapia kliinilisi uuringuid, mille jaoks ma võin osaleda?
Kas on muid ravimeetodeid, mis on minu jaoks paremad?
Kas minu jaoks on saadaval muid kliinilisi uuringuid?
Seda lehte uuendati viimati augustis 2020
CAR T-rakuteraapia juhend patsiendile ja perele – patsiendi kogemus
Allolev video "CAR T-rakuteraapia juhend patsiendile ja perekonnale" töötas välja NSW valitsus. Nende privaatsusseadete tõttu ei saa me seda oma veebilehel esitada, kuid kui teie klõpsake sinist nuppu "Vaata Vimeost" pääsete sellele videole tasuta juurde.
