På denne side vil vi diskutere kimærisk antigenreceptor (CAR) T-celleterapi.
Oversigt
Forståelse af CAR T-cellebehandling ved lymfom
Dr. Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Kimærisk antigenreceptor (CAR) T-celleterapi er en type immunterapi, der bruger en persons eget immunsystem til at forsøge at ødelægge lymfomceller.
Immunsystemet beskytter os normalt og er kroppens forsvar mod infektion og sygdom, herunder kræft. Det består af et netværk af organer og specialiserede hvide blodlegemer kaldet lymfocytter. Der er tre typer lymfocytter, der inkluderer:
- B-lymfocytter (B-celler) - der danner antistoffer til at bekæmpe infektion
- T-lymfocytter (T-celler) - hjælpe B-celler med at danne antistoffer til at identificere inficerede celler, bekæmpe infektion og direkte dræbe inficerede celler eller kræftceller i kroppen
- Naturlige dræberceller (NK). – også angribe kræftceller, inficerede celler og dræbe vira
Når lymfocytter får visse genetiske ændringer, deler de sig og vokser ukontrolleret, hvilket resulterer i lymfom. Dette resulterer i, at immunsystemet ikke er i stand til at opdage de unormale kræftceller eller ikke kan ødelægge dem. Kræftceller kan også udvikle måder at forhindre immunsystemet i at angribe dem. For eksempel laver nogle kræftceller specielle proteiner på deres overflade, der fortæller T-cellerne ikke at angribe dem.
Kemoterapi og strålebehandling har været de traditionelle måder at behandle kræft på. Immunterapi er en form for behandling, der forbedrer kroppens evne til at opdage og angribe kræftceller ved at bruge kroppens immunsystem.
Det er et aktivt område af klinisk forskning, og der er dokumenterede immunterapibehandlinger. Disse omfatter monoklonal antistofterapi (rituximab eller obinutuzumab), andre målrettede terapier (f.eks. Pembrolizumab ved Hodgkin-lymfom og primært mediastinalt B-celle lymfom) og senest kimærisk antigenreceptor (CAR) T-celleterapi.
Hvad er CAR T-celleterapi?
CAR T-celleterapi er en ny type immunterapi, der bruger en patients egne T-celler til at genkende og angribe kræftceller. CAR T-celleterapi bruger specielt ændrede T-celler til direkte og præcist at målrette visse kræftformer, herunder nogle undertyper af B-celle lymfom. De omprogrammerede T-celler styrker immunsystemet til at angribe og dræbe lymfomcellerne.
En brøkdel af en patients egne T-celler opsamles fra blodet ved hjælp af en procedure kaldet aferese. Disse celler er genetisk ombygget i et særligt laboratorium, så de nu bærer specielle strukturer kaldet kimære antigenreceptorer (CAR) på deres overflade. CAR'er er proteiner, der er designet til at binde sig til et specifikt mål på kræftceller. For de aktuelt godkendte produkter kaldes det protein CD19, som findes på overfladen af normale og cancerøse B-celler.
De fremstillede CAR T-celler geninfunderes derefter i patienten (som en blodtransfusion). Når de binder sig til deres målreceptor, formerer de sig hurtigt og dræber målcellerne, som i dette tilfælde er B-cellelymfom og normale B-lymfocytter. De fortsætter med at formere sig og angribe kræftcellerne, indtil de alle er væk.
I nogle tilfælde menes det, at CAR T-cellerne fortsætter med at leve i kroppen (kaldet "persistens") og kan fortsætte med at holde lymfom eller leukæmi i skak. Det er derfor, mange tænker på CAR T-celler som et 'levende stof'.
Hvem er berettiget til CAR T-celleterapi?
CAR T-celleterapi er offentligt finansieret i Australien for personer, der opfylder de strenge berettigelseskriterier, som vil blive fulgt af et medicinsk ekspertpanel. Patienter, som er blevet diagnosticeret med en af de anførte B-cellesygdomme, som har fået tilbagefald efter mindst 2 tidligere behandlinger eller er refraktære (ikke har reageret på kemoterapi) og er medicinsk egnede, kan være berettiget til CAR T-cellebehandling. CAR T-cellebehandling kan have alvorlige bivirkninger og er ikke egnet for alle.
Størstedelen af patienterne går sædvanligvis i remission efter at have modtaget den nuværende standard førstelinjebehandling, der normalt omfatter kemoterapi og et monoklonalt antistof. CAR T-celleterapi er meget dyrt og koster over $500,000 pr. patient. De høje omkostninger skyldes den specialiserede fremstillingsproces, der er involveret i at skabe CAR T-celler. Kun visse kræftcentre vil være specielt uddannet til at infundere CAR T-celleterapi og administrere patientbehandling.
Følgende lymfom-undertyper kan være kvalificerede:
- Diffus stort B-celle lymfom
- Transformeret follikulært lymfom
- Grad 3b follikulært lymfom
- Primært mediastinalt B-celle lymfom
- B-celle Akut Lymfoblastisk Lymfom (B-ALL) for personer under 26 år
- Mantelcellelymfom.
CAR T-celleterapi i Australien
I Australien har der været to produkter, der har fået en positiv anbefaling fra Medical Services Advisory Committee (MSAC), og som begge snart vil blive offentligt finansieret. Disse produkter omfatter:
- KymriahTM (tisagenlecleucel) et Novartis-produkt og er offentligt finansieret i Australien
- YescartaTM (axicabtagene ciloleucel) et Gilead-produkt og er offentligt finansieret i Australien
- TecartusTM (brexucabtagene autoeucel) et Gilead-produkt, som er offentligt finansieret i Australien.
Alle henvisninger diskuteres af medicinske eksperter på et nationalt ugentligt CAR T-cellemøde. Tal med din hæmatolog eller Lymphoma Australia for mere information.
Hvor kan jeg få CAR T-celleterapi?
Voksne | Børn |
Western Australia Fiona Stanley Hospital New South Wales Royal Prince Alfred Hospital Westmead Hospital Victoria Peter MacCallum kræftcenter Queensland Royal Brisbane og Women's Hospital | Queensland Queensland børnehospital New South Wales Sydney børnehospital Victoria Royal Children's Hospital Alfred-hospitalet |
CAR T-celle processen
CAR T-celler laves individuelt til hver person. Du kan modtage andre behandlinger, såsom kemoterapi (brobehandling), for at holde dit lymfom under kontrol, mens CAR T-cellerne laves (3-6 uger).
- T-celle samling: Der tages blod fra patienten. De hvide blodlegemer, der inkluderer T-celler, skilles ud, og resten af blodet føres tilbage i patientens blodbane via aferese (svarende til at indsamle stamceller). Patientens T-celler sendes til laboratoriet til fremstilling.
- Fremstilling af CAR T-celler: T-cellerne er modificeret eller gensplejset (ændret), så de kan finde og dræbe kræftceller. De konstruerede T-celler kaldes nu CAR T-celler. Patientens CAR T-celler multipliceres, indtil der er millioner af dem, og fryses derefter. CAR T-cellerne sendes derefter tilbage til patientens hospital. Denne proces kan tage flere uger.
- Kemoterapi: Patienten vil modtage kemoterapi (lymfodepletion), for at reducere antallet af normale T-celler i kroppen for at give plads til CAR T-cellerne, så de kan udvide sig (formere sig), når de først er indgivet. Typisk er denne kemoterapi fludarabin og cyclophosphamid.
- CAR T-celle infusion: Patientens CAR T-celler optøs og sættes derefter tilbage i patientens blodbane, på samme måde som at modtage en blodtransfusion eller stamceller.
- I patientens krop: CAR T-cellerne formerer sig hurtigt i patientens blodbane. CAR T-cellen finder og dræber lymfomcellerne. CAR T-cellerne kan forblive i blodbanen for at angribe, hvis lymfom vender tilbage.
- Genopretning: Patienten vil blive overvåget nøje under og efter behandlingen. Patienter, der får CAR T-cellebehandling, har en restitutionstid på cirka 2-3 måneder. I denne periode vil patienter blive evalueret for bivirkninger og behandlingsrespons. I mindst de første 30 dage efter udskrivelse fra hospitalet skal patienter forblive tæt (inden for 20 minutter) på deres behandlende hospital for regelmæssig opfølgning eller akut behandling, hvis det er nødvendigt.
Mulige bivirkninger ved CAR T-cellebehandling
Al medicin og kræftbehandlinger kan give bivirkninger. CAR T-celleterapi er en ny type behandling, og efterhånden som forskere forstår behandlingen bedre, er håndteringen af disse bivirkninger også. CAR T-cellebehandling kan give alvorlige bivirkninger, og behandlingen gives kun på hospitaler med faciliteter og specialpersonale til at håndtere disse bivirkninger effektivt.
Det er vigtigt at bemærke, at ikke alle patienter vil være i stand til at tolerere nogle af de mulige bivirkninger, og derfor skal hver patients medicinske og helbredsmæssige status overvejes nøje, før de påbegynder CAR T-cellebehandling.
Nogle af de almindelige bivirkninger kan påvirke en betydelig del af patienterne og kan føre til længere tids indlæggelse. Hyppigheden af disse bivirkninger kan være forbundet med det anvendte produkt og til patient- og sygdomsrelaterede faktorer. Disse omfatter:
- Cytokinfrigivelsessyndrom
- Feber og kulderystelser
- Lavt blodtryk og lavt iltniveau
- Problemer med nervesystemet, herunder; hjerneproblemer (encefalopati), hovedpine, trækninger eller rysten (tremor) eller svimmelhed
- Hurtig hjertefrekvens (takykardi) og ændringer i hjerterytmen (arytmi)
- Træthed (ekstrem træthed)
- Hoste
- Fordøjelsessymptomer; kvalme, opkastning, nedsat appetit, diarré og forstoppelse
- Febril neutropeni (lavt antal neutrofiler - immunsystem) og infektioner
Hvad er cytokinfrigivelsessyndrom (CRS)?
Cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) er en potentielt alvorlig bivirkning og er forbundet med CAR T-cellebehandling. Cytokiner er kemiske budbringere, der hjælper T-cellerne med at udføre deres funktioner, som dannes, når CAR T-cellerne formerer sig i kroppen og dræber kræftcellerne. CRS-symptomer kan variere fra milde influenzalignende symptomer til mere alvorlige symptomer.
T-celler er designet til at frigive cytokiner (kemiske budbringere), som hjælper med at stimulere og styre immunresponset. I tilfælde af CRS sker der en hurtig og massiv frigivelse af cytokiner til blodbanen, hvilket kan forårsage farlig høj feber og lavere blodtryk. Dette kan også kendes som en 'cytokinstorm'.
Symptomer på cytokinfrigivelsessyndrom
CRS har en tendens til at opstå inden for 1 til 5 dage efter, at CAR T-cellerne er geninfunderet i patienten, selvom det i nogle tilfælde kan forekomme uger senere. For de fleste patienter er tilstanden mild nok til, at den kan håndteres med understøttende terapi og monitorering.
Tegn og symptomer kan omfatte:
- Feber
- Træthed
- Mistet appetiten
- Muskel- og ledsmerter
- Kvalme og opkast
- Diarre
- udslæt
- Hurtig vejrtrækning
- Hurtig hjertefrekvens
- Lavt blodtryk
- Kramper
- Hovedpine
- Forvirring eller delirium
- Hallucinationer
- Rysten
- Manglende koordinering
Behandling af cytokinfrigivelsessyndrom
For mange patienter kan CRS håndteres med standardstøttende behandlinger såsom steroider eller intravenøse væsker. Efterhånden som forskere har fået mere erfaring med CAR T-celleterapi, lærer de, hvordan de bedre kan håndtere de mere alvorlige tilfælde af CRS.
En standardbehandling for patienter til at håndtere svær CRS er ved at administrere et lægemiddel kaldet tocilizumab (ActemraTM). Dette er et tidligere kendt lægemiddel til behandling af andre inflammatoriske tilstande, som bruges til at blokere et cytokin kaldet IL-6. IL-6 er et cytokin, der udskilles i høje niveauer af T-celler som reaktion på inflammation.
Nogle patienter skal indlægges for at håndtere bivirkninger og kan være på hospitalet i en uge eller deromkring. Nogle patienter skal indlægges til yderligere støtte på intensivafdelingen (ICU).
Problemer med nervesystemet
Mange mennesker behandlet med CAR T-celleterapi kan opleve nervesystemproblemer inden for få dage efter behandlingen, selvom problemer kan udvikle sig op til 8 uger efter behandlingen. Problemer med nervesystemet er normalt milde og bliver bedre i løbet af et par uger.
De mest almindelige problemer, der udvikler sig, kan påvirke den måde, din hjerne fungerer på, hvor symptomerne kan omfatte rysten, hovedpine, forvirring, tab af balance, talebesvær, kramper og nogle gange hallucinationer. Disse bivirkninger aftager generelt efter et par dage, selvom for nogle kan vare i uger.
Genopretning af CAR T-celleterapi
Restitution kan tage tid, da patientens immunsystem kommer sig. Den akutte restitutionsperiode og tæt overvågning er typisk 30 dage efter CAR T-celle-infusionen. I dette tidsrum skal patienter forblive inden for 20 minutter fra det behandlende cancercenter. De skal også til enhver tid have en omsorgsperson med sig for at overvåge tegn på feber, infektion og neurologiske vanskeligheder. De fleste patienter føler sig trætte og har ikke meget appetit i denne periode.
Bivirkninger af immunsystemet
Da CAR T-celleterapi påvirker dit immunsystem, kan du have større risiko for infektion, herunder alvorlige infektioner efter behandling. Dine hvide blodlegemer kan være lave, og nogle mennesker har meget lave B-celleniveauer og lave antistofniveauer (antistoffer er proteiner, som B-celler producerer for at hjælpe dig med at bekæmpe infektion). Disse problemer kan gøre det svært for din krop at bekæmpe infektioner. Du kan få medicin for at forhindre infektioner. Hvis du har lave antistofniveauer, kan du få brug for immunglobulinerstatningsterapi (infusion af antistoffer) for at hjælpe med at styrke dit immunsystem.
Kliniske forsøg i Australien
Der er mange kliniske forsøg, der i øjeblikket udføres rundt om i verden for en række forskellige blodkræftformer og solide tumorkræftformer. Det har vist sig at være mest vellykket i visse B-celle lymfomer. Der er i øjeblikket kliniske forsøg for B-cellelymfom i hele Australien tilgængelige (fra førstelinjebehandling) for:
- Diffuse stort B-celle lymfom
- Follikulært lymfom
- Mantelcellelymfom
- B-celle ikke-Hodgkin lymfom
- Kronisk lymfatisk leukæmi
For mere information se 'Forstå kliniske forsøg'-websiden eller se www.clinicaltrials.gov
Internationale kliniske forsøg
Der findes mange kliniske forsøg med CAR T-celleterapi rundt om i verden. De førende lande inden for udvikling og kliniske forsøg er placeret i USA og Europa. Der er kliniske forsøg, der ser på mange forskellige lymfomer og leukæmier fra frontlinjebehandling og i recidiverende eller refraktære omgivelser.
Kliniske forsøg med CAR T-celleterapi hos mennesker startede i 2012. Det blev først godkendt af FDA (Food and Drug Administration i USA) i 2017, der siden har set hurtige globale fremskridt i brugen af CAR T-celleterapi.
Forskere forsøger stadig at forstå, hvordan denne terapi virker, forbedre bivirkninger og forbedre resultater for patienter. Det er et forskningsområde i rivende udvikling og spændende, hvor langt det er nået på kort tid.
For mere information se 'Forstå kliniske forsøg'-websiden eller se www.clinicaltrials.gov
For mere information
- Tal med din hæmatolog om, hvorvidt du er berettiget eller passende til at få CAR T-cellebehandling. Hvis det er tilfældet, kan din hæmatolog arrangere en henvisning.
- For eventuelle spørgsmål relateret til patientens berettigelse til CAR T-celleterapi eller hvordan patienter kan få adgang til denne behandling, bedes du venligst sende en e-mail: CAR-T.enquiry@petermac.org
- Du kan kontakte Lymfomsygeplejerskestøttelinjen: T 1800 953 081 eller email: sygeplejerske@lymphoma.org.au for yderligere information eller rådgivning.
Optagne præsentationer, ekspertinterviews og ressourcer
En opdatering om CAR T-celleterapi i Australien – Uddannelsessession afholdt 21. november 2020
Dr. Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Nye terapier inden for aggressiv lymfom og CAR T-celleterapi
Dr. Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
CAR T-cellebehandlinger og hvad det betyder for patienterne
Et samarbejde mellem Lymphoma Coalition og Acute Leukemia Advocates Network – 30. juni 2022
American Society of Hematology (ASH) ekspertinterviews
European Hematology Association ekspertinterviews
CAR T-cell tegneserie – CLL Society
Nogle spørgsmål at stille din læge
Er jeg berettiget til CAR T-celleterapi?
Er der tilgængelige kliniske forsøg med CAR T-celleterapi i Australien, som jeg kan være berettiget til?
Er der andre behandlinger, der er bedre for mig?
Er der andre kliniske forsøg tilgængelige for mig?
Denne side er sidst opdateret august 2020
Patient- og familieguide til CAR T-celleterapi - Patientoplevelsen
Nedenstående video "Patient- og familieguide til CAR T-celleterapi" blev udviklet af NSW-regeringen. På grund af deres privatlivsindstillinger kan vi ikke afspille det på vores webside, men hvis du klik på den blå knap "Se på Vimeo" du kan få adgang til denne video gratis.
