På denne siden vil vi diskutere kimær antigenreseptor (CAR) T-celleterapi.
Oversikt
Forstå CAR T-celleterapi ved lymfom
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Chimeric antigen receptor (CAR) T-celleterapi er en type immunterapi som bruker en persons eget immunsystem for å prøve å ødelegge lymfomceller.
Immunsystemet beskytter oss normalt og er kroppens forsvar mot infeksjon og sykdom, inkludert kreft. Den består av et nettverk av organer og spesialiserte hvite blodceller kalt lymfocytter. Det er tre typer lymfocytter som inkluderer:
- B-lymfocytter (B-celler) – som lager antistoffer for å bekjempe infeksjoner
- T-lymfocytter (T-celler) – hjelpe B-celler med å lage antistoffer for å identifisere infiserte celler, bekjempe infeksjon og direkte drepe infiserte celler eller kreftceller i kroppen
- Naturlige drepeceller (NK). – også angripe kreftceller, infiserte celler og drepe virus
Når lymfocytter får visse genetiske endringer, deler de seg og vokser ukontrollert, noe som resulterer i lymfom. Dette resulterer i at immunsystemet ikke klarer å oppdage de unormale kreftcellene eller ikke klarer å ødelegge dem. Kreftceller kan også utvikle måter å forhindre at immunsystemet angriper dem. For eksempel lager noen kreftceller spesielle proteiner på overflaten som forteller T-celler at de ikke skal angripe dem.
Kjemoterapi og strålebehandling har vært de tradisjonelle måtene å behandle kreft på. Immunterapi er en type behandling som forbedrer kroppens evne til å oppdage og angripe kreftceller ved å bruke kroppens immunsystem.
Det er et aktivt område for klinisk forskning, og det finnes velprøvde immunterapibehandlinger. Disse inkluderer monoklonal antistoffterapi (rituximab eller obinutuzumab), andre målrettede terapier (f.eks. Pembrolizumab ved Hodgkin lymfom og primær mediastinalt B-celle lymfom), og sist kimær antigenreseptor (CAR) T-celleterapi.
Hva er CAR T-celleterapi?
CAR T-celleterapi er en ny type immunterapi som bruker en pasients egne T-celler til å gjenkjenne og angripe kreftceller. CAR T-celleterapi bruker spesielt endrede T-celler for å direkte og presist målrette mot visse kreftformer, inkludert noen undertyper av B-celle lymfom. De omprogrammerte T-cellene styrker immunsystemet til å angripe og drepe lymfomcellene.
En brøkdel av en pasients egne T-celler samles opp fra blodet ved hjelp av en prosedyre som kalles aferese. Disse cellene er genetisk omkonstruert i et spesielt laboratorium, så de bærer nå spesielle strukturer kalt kimære antigenreseptorer (CAR) på overflaten. CAR er proteiner som er designet for å feste seg til et spesifikt mål på kreftceller. For de for tiden godkjente produktene kalles det proteinet CD19 som finnes på overflaten av normale og kreftformige B-celler.
De produserte CAR T-cellene blir deretter re-infundert inn i pasienten (som en blodoverføring). Når de binder seg til sin målreseptor, formerer de seg raskt, og dreper målcellene som i dette tilfellet er B-cellelymfom og normale B-lymfocytter. De fortsetter å formere seg og angripe kreftcellene til de alle er borte.
I noen tilfeller antas det at CAR T-cellene fortsetter å leve i kroppen (kalt "utholdenhet") og kan fortsette å holde lymfom eller leukemi i sjakk. Dette er grunnen til at mange tenker på CAR T-celler som et "levende stoff".
Hvem er kvalifisert for CAR T-celleterapi?
CAR T-celleterapi er offentlig finansiert i Australia for personer som oppfyller de strenge kvalifikasjonskriteriene som vil bli fulgt av et medisinsk ekspertpanel. Pasienter som har blitt diagnostisert med en av de listede B-cellesykdommene, som har fått tilbakefall etter minst 2 tidligere behandlinger eller er refraktære (ikke har respondert på kjemoterapi) og er medisinsk skikket, kan være kvalifisert for CAR T-cellebehandling. CAR T-cellebehandling kan ha alvorlige bivirkninger og passer ikke for alle.
Flertallet av pasientene går vanligvis i remisjon etter å ha mottatt dagens standard førstelinjebehandling som vanligvis inkluderer kjemoterapi og et monoklonalt antistoff. CAR T-celleterapi er svært kostbart og koster over $500,000 XNUMX per pasient. De høye kostnadene skyldes spesialistproduksjonsprosessen som er involvert for å lage CAR T-celler. Bare enkelte kreftsentre vil bli spesialtrent til å infundere CAR T-celleterapi og administrere pasientbehandling.
Følgende lymfom-subtyper kan være kvalifisert:
- Diffus stor B-celle lymfom
- Transformert follikulært lymfom
- Grad 3b follikulært lymfom
- Primært mediastinalt B-celle lymfom
- B-celle akutt lymfatisk lymfom (B-ALL) for mennesker yngre enn 26
- Mantelcellelymfom.
CAR T-celleterapi i Australia
I Australia har det vært to produkter som har fått en positiv anbefaling fra Medical Services Advisory Committee (MSAC) og som begge snart vil bli offentlig finansiert. Disse produktene inkluderer:
- KymriahTM (tisagenlecleucel) et Novartis-produkt og er offentlig finansiert i Australia
- YescartaTM (axicabtagene ciloleucel) et Gilead-produkt og er offentlig finansiert i Australia
- TecartusTM (brexucabtagene autoeucel) et Gilead-produkt som er offentlig finansiert i Australia.
Alle henvisninger diskuteres av medisinske eksperter på et nasjonalt ukentlig CAR T-cellemøte. For mer informasjon snakk med hematologen din eller Lymphoma Australia.
Hvor kan jeg få CAR T-celleterapi?
Voksne | Barn |
Western Australia Fiona Stanley sykehus New South Wales Royal Prince Alfred sykehus Westmead sykehus Victoria Peter MacCallum Cancer Center Queensland Royal Brisbane and Women's Hospital | Queensland Queensland barnesykehus New South Wales Sydney Children's Hospital Victoria Royal Children's Hospital Alfred-hospitalet |
CAR T-celleprosessen
CAR T-celler lages individuelt for hver person. Du kan få andre behandlinger, for eksempel kjemoterapi (brobehandling), for å holde lymfomene under kontroll mens CAR T-cellene lages (3-6 uker).
- T-celle samling: Blod tas fra pasienten. De hvite blodcellene, som inkluderer T-celler, skilles ut og resten av blodet settes tilbake i pasientens blodstrøm via aferese (likt å samle stamceller). Pasientens T-celler sendes til laboratoriet for produksjon.
- Produksjon av CAR T-celler: T-cellene er modifisert eller genmanipulert (endret) slik at de kan finne og drepe kreftceller. De konstruerte T-cellene kalles nå CAR T-celler. Pasientens CAR T-celler multipliseres til det er millioner av dem og fryses deretter. CAR T-cellene sendes deretter tilbake til pasientens sykehus. Denne prosessen kan ta flere uker.
- Cellegift: Pasienten vil motta kjemoterapi (lymfodeplesjon), for å redusere antall normale T-celler i kroppen for å gi plass til CAR T-cellene, slik at de kan ekspandere (multiplisere) etter administrering. Vanligvis er denne kjemoterapien fludarabin og cyklofosfamid.
- CAR T-celle infusjon: Pasientens CAR T-celler tines og settes deretter tilbake i pasientens blodomløp, på lik linje med å motta en blodoverføring eller stamceller.
- I pasientens kropp: CAR T-cellene formerer seg raskt i pasientens blodomløp. CAR T-cellen finner og dreper lymfomcellene. CAR T-cellene kan forbli i blodet for å angripe hvis lymfom kommer tilbake.
- Gjenoppretting: Pasienten vil bli overvåket nøye under og etter behandlingen. Pasienter som får CAR T-cellebehandling har en restitusjonstid på cirka 2-3 måneder. I denne perioden vil pasientene bli evaluert for bivirkninger og behandlingsrespons. I løpet av minst de første 30 dagene etter utskrivning fra sykehuset, må pasienter holde seg nær (innen 20 minutter) til det behandlende sykehuset for regelmessig oppfølging eller akuttbehandling hvis nødvendig.
Mulige bivirkninger av CAR T-cellebehandling
Alle medisiner og kreftbehandlinger kan gi bivirkninger. CAR T-celleterapi er en ny type behandling, og etter hvert som forskerne forstår behandlingen bedre, er det også behandlingen av disse bivirkningene. CAR T-cellebehandling kan gi alvorlige bivirkninger og behandlingen gis kun på sykehus med fasiliteter og spesialistpersonell for å håndtere disse bivirkningene effektivt.
Det er viktig å merke seg at ikke alle pasienter vil være i stand til å tolerere noen av de mulige bivirkningene, og derfor må hver pasients medisinske og helsemessige status vurderes nøye før de tar CAR T-cellebehandling.
Noen av de vanlige bivirkningene kan ramme en betydelig andel av pasientene og kan føre til langvarig sykehusinnleggelse. Hyppigheten av disse bivirkningene kan være knyttet til produktet som brukes, og til pasient- og sykdomsrelaterte faktorer. Disse inkluderer:
- Cytokinfrigivelsessyndrom
- Feber og frysninger
- Lavt blodtrykk og lavt oksygennivå
- Problemer med nervesystemet inkludert; hjerneproblemer (encefalopati), hodepine, rykninger eller skjelvinger (skjelving) eller svimmelhet
- Rask hjertefrekvens (takykardi) og endringer i hjerterytmen (arytmi)
- Tretthet (ekstrem tretthet)
- Hoste
- Fordøyelsessymptomer; kvalme, oppkast, redusert appetitt, diaré og forstoppelse
- Febril nøytropeni (lavt antall nøytrofiler – immunsystem) og infeksjoner
Hva er cytokinfrigjøringssyndrom (CRS)?
Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) er en potensielt alvorlig bivirkning og er assosiert med CAR T-cellebehandling. Cytokiner er kjemiske budbringere som hjelper T-cellene med å utføre sine funksjoner, som produseres når CAR T-cellene formerer seg i kroppen og dreper kreftcellene. CRS-symptomer kan variere fra milde influensalignende symptomer til mer alvorlige symptomer.
T-celler er designet for å frigjøre cytokiner (kjemiske budbringere), som bidrar til å stimulere og styre immunresponsen. Ved CRS skjer det en rask og massiv frigjøring av cytokiner til blodet, noe som kan forårsake farlig høy feber og lavere blodtrykk. Dette kan også bli kjent som en "cytokinstorm".
Symptomer på cytokinfrigjøringssyndrom
CRS har en tendens til å oppstå innen 1 til 5 dager etter at CAR T-cellene er re-infundert inn i pasienten, selv om det i noen tilfeller kan oppstå uker senere. For de fleste pasienter er tilstanden mild nok til at den kan håndteres med støttende terapi og overvåking.
Tegn og symptomer kan omfatte:
- Fever
- Trøtthet
- Nedsatt matlyst
- Muskel- og ledsmerter
- Kvalme og oppkast
- Diaré
- Utslett
- Rask pust
- Rapid hjertefrekvens
- Lavt blodtrykk
- Beslag
- Hodepine
- Forvirring eller delirium
- Hallusinasjoner
- Tremor
- Tap av koordinasjon
Behandling av cytokinfrigjøringssyndrom
For mange pasienter kan CRS håndteres med standard støttebehandlinger som steroider eller intravenøse væsker. Etter hvert som forskere har fått mer erfaring med CAR T-celleterapi, lærer de hvordan de bedre kan håndtere de mer alvorlige tilfellene av CRS.
En standardbehandling for pasienter for å håndtere alvorlig CRS er ved å administrere et legemiddel kalt tocilizumab (ActemraTM). Dette er et tidligere kjent medikament for å behandle andre inflammatoriske tilstander, som brukes til å blokkere et cytokin kalt IL-6. IL-6 er et cytokin som skilles ut i høye nivåer av T-celler som respons på betennelse.
Noen pasienter må legges inn for behandling av bivirkninger og kan være på sykehus i en uke eller så. Noen pasienter må legges inn for ekstra støtte på intensivavdelingen (ICU).
Problemer med nervesystemet
Mange som behandles med CAR T-celleterapi kan oppleve nervesystemproblemer i løpet av få dager etter behandling, selv om problemer kan utvikle seg opptil 8 uker etter behandling. Problemer med nervesystemet er vanligvis milde og blir bedre i løpet av et par uker.
De vanligste problemene som utvikler seg kan påvirke måten hjernen din fungerer på, der symptomene kan omfatte skjelvinger, hodepine, forvirring, tap av balanse, problemer med å snakke, anfall og noen ganger hallusinasjoner. Disse bivirkningene avtar vanligvis etter noen dager, men for noen kan de vare i flere uker.
Gjenoppretting av CAR T-celleterapi
Restitusjon kan ta tid ettersom pasientens immunsystem kommer seg. Den akutte restitusjonsperioden og nøye overvåking er vanligvis 30 dager etter CAR T-celle infusjonen. I løpet av denne tiden må pasientene forbli innen 20 minutter fra det behandlende kreftsenteret. De må også ha en omsorgsperson med seg til enhver tid for å overvåke for tegn på feber, infeksjon og nevrologiske vansker. De fleste pasienter føler seg slitne og har ikke mye matlyst i denne perioden.
Bivirkninger av immunsystemet
Ettersom CAR T-celleterapi påvirker immunsystemet ditt, kan du ha større risiko for infeksjon, inkludert alvorlige infeksjoner etter behandling. De hvite blodcellene dine kan være lave, og noen mennesker har svært lave B-cellenivåer og lave antistoffnivåer (antistoffer er proteiner som B-celler produserer for å hjelpe deg med å bekjempe infeksjoner). Disse problemene kan gjøre det vanskelig for kroppen din å bekjempe infeksjoner. Du kan få medisiner for å forhindre infeksjoner. Hvis du har lave antistoffnivåer, kan det hende du trenger immunglobulinerstatningsterapi (infusjon av antistoffer) for å styrke immunforsvaret ditt.
Kliniske studier i Australia
Det er mange kliniske studier som for tiden utføres over hele verden for en rekke forskjellige blodkreftformer og solide svulster. Det har vist seg å være mest vellykket i visse B-celle lymfomer. Det er for tiden kliniske studier for B-celle lymfom over hele Australia tilgjengelig (fra førstelinjebehandling) for:
- Diffus stort B-celle lymfom
- Follikulært lymfom
- Mantelcellelymfom
- B-celle ikke-Hodgkin lymfom
- Kronisk lymfatisk leukemi
For mer informasjon se nettsiden "Forstå kliniske studier" eller se www.clinicaltrials.gov
Internasjonale kliniske studier
Det finnes mange kliniske studier for CAR T-celleterapi rundt om i verden. De ledende landene innen utvikling og kliniske studier er lokalisert i USA og Europa. Det er kliniske studier som ser på mange forskjellige lymfomer og leukemier fra frontlinjebehandling, og i tilbakefall eller refraktær setting.
Kliniske studier for CAR T-celleterapi hos mennesker startet i 2012. Den ble først godkjent av FDA (Food and Drug Administration i USA) i 2017 som siden har sett raske globale fremskritt i bruken av CAR T-celleterapi.
Forskere prøver fortsatt å forstå hvordan denne terapien fungerer, forbedrer bivirkninger og forbedrer resultatene for pasienter. Det er et forskningsområde i rask utvikling og spennende hvor langt det har kommet på kort tid.
For mer informasjon se nettsiden "Forstå kliniske studier" eller se www.clinicaltrials.gov
For mer informasjon
- Snakk med hematologen din om du er kvalifisert eller passende for CAR T-cellebehandling. I så fall kan din hematolog ordne med en henvisning.
- For spørsmål knyttet til pasientens kvalifisering for CAR T-celleterapi eller hvordan pasienter kan få tilgang til denne behandlingen, vennligst send en e-post: CAR-T.enquiry@petermac.org
- Du kan kontakte Lymphoma Nurse Support Line: T +1800 953 081 XNUMX eller e-post: sykepleier@lymphoma.org.au for ytterligere informasjon eller råd.
Innspilte presentasjoner, ekspertintervjuer og ressurser
En oppdatering om CAR T-celleterapi i Australia – utdanningsøkt holdt 21. november 2020
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Nye terapier innen aggressiv lymfom og CAR T-celleterapi
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
CAR T-cellebehandlinger og hva det betyr for pasienter
Et samarbeid av Lymphoma Coalition og Acute Leukemia Advocates Network – 30. juni 2022
American Society of Hematology (ASH) ekspertintervjuer
Ekspertintervjuer fra European Hematology Association
CAR T-cell tegneserie – CLL Society
Noen spørsmål å stille legen din
Er jeg kvalifisert for CAR T-celleterapi?
Er det kliniske studier med CAR T-celleterapi tilgjengelig i Australia som jeg kan være kvalifisert for?
Er det noen andre behandlinger som er bedre for meg?
Er det noen andre kliniske studier tilgjengelig for meg?
Denne siden ble sist oppdatert august 2020
Pasient- og familieguide til CAR T-celleterapi - Pasientopplevelsen
Videoen nedenfor "Pasient- og familieguide til CAR T-celleterapi" ble utviklet av NSW-regjeringen. På grunn av deres personverninnstillinger kan vi ikke spille det på nettsiden vår, men hvis du klikk på den blå knappen "Se på Vimeo" du kan få tilgang til denne videoen gratis.
