Op deze pagina zullen we chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie bespreken.
Overzicht
CAR T-celtherapie bij lymfoom begrijpen
Dr. Michael Dickinson, Peter MacCallum Kankercentrum
Chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie is een soort immunotherapie die het eigen immuunsysteem van een persoon gebruikt om te proberen lymfoomcellen te vernietigen.
Het immuunsysteem beschermt ons normaal gesproken en is de verdediging van het lichaam tegen infectie en ziekte, waaronder kanker. Het bestaat uit een netwerk van organen en gespecialiseerde witte bloedcellen die lymfocyten worden genoemd. Er zijn drie soorten lymfocyten, waaronder:
- B-lymfocyten (B-cellen) - die antilichamen maken om infecties te bestrijden
- T-lymfocyten (T-cellen) - B-cellen helpen antilichamen aan te maken om geïnfecteerde cellen te identificeren, infecties te bestrijden en geïnfecteerde of kankercellen in het lichaam direct te doden
- Natural killer (NK) cellen – vallen ook kankercellen, geïnfecteerde cellen aan en doden virussen
Wanneer lymfocyten bepaalde genetische veranderingen ondergaan, delen ze en groeien ze ongecontroleerd, wat resulteert in lymfoom. Dit heeft tot gevolg dat het immuunsysteem de abnormale kankercellen niet kan detecteren of niet kan vernietigen. Kankercellen kunnen ook manieren ontwikkelen om te voorkomen dat het immuunsysteem hen aanvalt. Sommige kankercellen maken bijvoorbeeld speciale eiwitten op hun oppervlak die T-cellen vertellen om ze niet aan te vallen.
Chemotherapie en bestralingstherapie zijn de traditionele manieren om kanker te behandelen. Immunotherapie is een soort behandeling die het vermogen van het lichaam verbetert om kankercellen op te sporen en aan te vallen door gebruik te maken van het immuunsysteem van het lichaam.
Het is een actief gebied van klinisch onderzoek en er zijn bewezen immunotherapiebehandelingen. Deze omvatten monoklonale antilichaamtherapie (rituximab of obinutuzumab), andere gerichte therapieën (bijv. Pembrolizumab bij Hodgkin-lymfoom en primair mediastinaal B-cellymfoom) en recentelijk chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie.
Wat is CAR T-celtherapie?
CAR T-celtherapie is een nieuwe vorm van immunotherapie die de eigen T-cellen van een patiënt gebruikt om kankercellen te herkennen en aan te vallen. CAR T-celtherapie maakt gebruik van speciaal veranderde T-cellen om bepaalde kankers direct en nauwkeurig aan te pakken, waaronder enkele subtypes van B-cellymfoom. De opnieuw geprogrammeerde T-cellen versterken het immuunsysteem om de lymfoomcellen aan te vallen en te doden.
Een fractie van de eigen T-cellen van een patiënt wordt uit het bloed verzameld met behulp van een procedure die aferese wordt genoemd. Deze cellen zijn genetisch gemanipuleerd in een speciaal laboratorium, zodat ze nu speciale structuren dragen die chimere antigeenreceptoren (CAR) op hun oppervlak worden genoemd. CAR's zijn eiwitten die zijn ontworpen om zich te hechten aan een specifiek doelwit op kankercellen. Voor de momenteel goedgekeurde producten wordt dat eiwit CD19 genoemd, dat wordt aangetroffen op het oppervlak van normale en kankerachtige B-cellen.
De vervaardigde CAR T-cellen worden vervolgens opnieuw in de patiënt geïnfundeerd (zoals bij een bloedtransfusie). Wanneer ze zich binden aan hun doelreceptor, vermenigvuldigen ze zich snel en doden ze de doelcellen, in dit geval het B-cellymfoom en normale B-lymfocyten. Ze blijven zich vermenigvuldigen en vallen de kankercellen aan totdat ze allemaal verdwenen zijn.
In sommige gevallen wordt gedacht dat de CAR T-cellen in het lichaam blijven leven ("persistentie" genoemd) en het lymfoom of leukemie op afstand kunnen houden. Daarom beschouwen velen CAR T-cellen als een 'levend medicijn'.
Wie komt in aanmerking voor CAR T-celtherapie?
CAR T-celtherapie wordt in Australië door de overheid gefinancierd voor mensen die voldoen aan de strikte geschiktheidscriteria die zullen worden gevolgd door een deskundig medisch panel. Patiënten bij wie een van de genoemde B-celziekten is vastgesteld, die na ten minste 2 eerdere therapieën zijn teruggevallen of refractair zijn (hebben niet gereageerd op chemotherapie) en medisch fit zijn, kunnen in aanmerking komen voor CAR T-celtherapie. CAR T-celtherapie kan ernstige bijwerkingen hebben en is niet voor iedereen geschikt.
De meerderheid van de patiënten gaat meestal in remissie na het ontvangen van de huidige standaard eerstelijnsbehandeling die gewoonlijk chemotherapie en een monoklonaal antilichaam omvat. CAR T-celtherapie is erg duur en kost meer dan $ 500,000 per patiënt. De hoge kosten zijn te wijten aan het gespecialiseerde fabricageproces dat nodig is om CAR T-cellen te maken. Alleen bepaalde kankercentra zullen speciaal worden opgeleid om CAR T-celtherapie toe te dienen en de patiëntenzorg te beheren.
De volgende lymfoomsubtypen kunnen in aanmerking komen:
- Diffuus grootcellig B-cellymfoom
- Getransformeerd folliculair lymfoom
- Graad 3b folliculair lymfoom
- Primair mediastinaal B-cellymfoom
- B-cel acuut lymfoblastisch lymfoom (B-ALL) voor mensen jonger dan 26 jaar
- Mantelcellymfoom.
CAR T-celtherapie in Australië
In Australië zijn er twee producten die een positieve aanbeveling hebben gekregen van de Medical Services Advisory Committee (MSAC) en die binnenkort door de overheid zullen worden gefinancierd. Deze producten omvatten:
- KymriahTM (tisagenlecleucel) een product van Novartis en wordt in Australië door de overheid gefinancierd
- JakartaTM (axicabtagene ciloleucel) een product van Gilead en wordt in Australië door de overheid gefinancierd
- TecartusTM (brexucabtagene autoeucel) een Gilead-product dat in Australië door de overheid wordt gefinancierd.
Alle verwijzingen worden besproken door medische experts tijdens een nationale wekelijkse CAR T-celbijeenkomst. Neem voor meer informatie contact op met uw hematoloog of Lymphoma Australia.
Waar kan ik CAR T-celtherapie krijgen?
Volwassenen | Kinderen |
West-Australië Fiona Stanley ziekenhuis New South Wales Koninklijk Prins Alfred Ziekenhuis Westmead Hospital Victoria Peter MacCallum Cancer Center Queensland Royal Brisbane en Women's Hospital | Queensland Queensland Kinderziekenhuis New South Wales Sydney Children's Hospital Victoria Royal Children's Hospital Het Alfred Hopital |
Het CAR T-celproces
CAR T-cellen worden voor elke persoon afzonderlijk gemaakt. U kunt andere behandelingen krijgen, zoals chemotherapie (overbruggingstherapie), om uw lymfoom onder controle te houden terwijl de CAR T-cellen worden gemaakt (3-6 weken).
- T-cel verzameling: Er wordt bloed afgenomen bij de patiënt. De witte bloedcellen, waaronder T-cellen, worden afgescheiden en de rest van het bloed wordt via aferese (vergelijkbaar met het verzamelen van stamcellen) terug in de bloedbaan van de patiënt gebracht. De T-cellen van de patiënt worden voor productie naar het laboratorium gestuurd.
- Vervaardiging van CAR T-cellen: De T-cellen zijn gemodificeerd of genetisch gemanipuleerd (veranderd) zodat ze kankercellen kunnen vinden en doden. De gemanipuleerde T-cellen worden nu CAR T-cellen genoemd. De CAR T-cellen van de patiënt worden vermenigvuldigd tot er miljoenen zijn en worden dan bevroren. De CAR T-cellen worden vervolgens teruggestuurd naar het ziekenhuis van de patiënt. Dit proces kan enkele weken duren.
- chemotherapie: De patiënt krijgt chemotherapie (lymfodepletie), om het aantal normale T-cellen in het lichaam te verminderen om ruimte te maken voor de CAR T-cellen, zodat ze zich na toediening kunnen uitbreiden (vermenigvuldigen). Meestal is deze chemotherapie fludarabine en cyclofosfamide.
- CAR T-cel infusie: De CAR T-cellen van de patiënt worden ontdooid en vervolgens terug in de bloedbaan van de patiënt gebracht, vergelijkbaar met het ontvangen van een bloedtransfusie of stamcellen.
- In het lichaam van de patiënt: De CAR T-cellen vermenigvuldigen zich snel in de bloedbaan van de patiënt. De CAR T-cel vindt en doodt de lymfoomcellen. De CAR T-cellen kunnen in de bloedbaan blijven om aan te vallen als het lymfoom terugkeert.
- Herstel: Tijdens en na de behandeling wordt de patiënt nauwlettend gevolgd. Patiënten die CAR-T-celtherapie krijgen, hebben een herstelperiode van ongeveer 2-3 maanden. Gedurende deze periode zullen patiënten worden beoordeeld op bijwerkingen en respons op de behandeling. Gedurende ten minste de eerste 30 dagen na ontslag uit het ziekenhuis moeten patiënten in de buurt (binnen 20 minuten) van hun behandelend ziekenhuis blijven voor regelmatige controle of spoedeisende zorg indien nodig.
Mogelijke bijwerkingen van CAR T-celtherapie
Alle medicijnen en kankerbehandelingen kunnen bijwerkingen veroorzaken. CAR-T-celtherapie is een nieuw type behandeling, en naarmate onderzoekers de behandeling beter begrijpen, geldt dat ook voor de behandeling van deze bijwerkingen. CAR-T-celtherapie kan ernstige bijwerkingen veroorzaken en de behandeling wordt alleen gegeven in ziekenhuizen met de faciliteiten en gespecialiseerd personeel om deze bijwerkingen effectief te behandelen.
Het is belangrijk op te merken dat niet alle patiënten sommige van de mogelijke bijwerkingen zullen kunnen tolereren en daarom moet de medische en gezondheidstoestand van elke patiënt zorgvuldig worden overwogen voordat CAR T-celtherapie wordt uitgevoerd.
Sommige van de vaak voorkomende bijwerkingen kunnen een aanzienlijk deel van de patiënten treffen en kunnen leiden tot langdurige ziekenhuisopname. De frequentie van deze bijwerkingen kan verband houden met het gebruikte product en met patiënt- en ziektegerelateerde factoren. Deze omvatten:
- Cytokinevrijstellingssyndroom
- Koorts en koude rillingen
- Lage bloeddruk en laag zuurstofgehalte
- Problemen met het zenuwstelsel, waaronder; hersenproblemen (encefalopathie), hoofdpijn, trillen of beven (tremor) of duizeligheid
- Snelle hartslag (tachycardie) en veranderingen in het hartritme (aritmie)
- Vermoeidheid (extreme vermoeidheid)
- Hoest
- Spijsverteringssymptomen; misselijkheid, braken, verminderde eetlust, diarree en constipatie
- Febriele neutropenie (lage neutrofielen - immuunsysteem) en infecties
Wat is het cytokine-afgiftesyndroom (CRS)?
Cytokine release syndrome (CRS) is een potentieel ernstige bijwerking en wordt in verband gebracht met CAR T-celtherapie. Cytokines zijn chemische boodschappers die de T-cellen helpen hun functies uit te voeren, die worden geproduceerd wanneer de CAR T-cellen zich in het lichaam vermenigvuldigen en de kankercellen doden. CRS-symptomen kunnen variëren van milde griepachtige symptomen tot ernstiger symptomen.
T-cellen zijn ontworpen om cytokines (chemische boodschappers) af te geven, die helpen de immuunrespons te stimuleren en te sturen. In het geval van CRS is er een snelle en massale afgifte van cytokines in de bloedbaan, wat gevaarlijk hoge koorts en een lagere bloeddruk kan veroorzaken. Dit wordt ook wel een 'cytokinestorm' genoemd.
Symptomen van het cytokine-afgiftesyndroom
CRS ontstaat meestal binnen 1 tot 5 dagen nadat de CAR T-cellen opnieuw in de patiënt zijn geïnfundeerd, hoewel het in sommige gevallen weken later kan optreden. Voor de meeste patiënten is de aandoening mild genoeg om te worden behandeld met ondersteunende therapie en monitoring.
Tekenen en symptomen kunnen zijn:
- Fever
- Vermoeidheid
- Verlies van eetlust
- Spier- en gewrichtspijn
- Misselijkheid en overgeven
- Diarree
- Huiduitslag
- Snelle ademhaling
- Snelle hartslag
- Lage bloeddruk
- Epileptische aanvallen
- Hoofdpijn
- Verwarring of delirium
- hallucinaties
- Tremor
- Verlies van coördinatie
Behandeling van het cytokine-afgiftesyndroom
Voor veel patiënten kan CRS worden behandeld met standaard ondersteunende therapieën zoals steroïden of intraveneuze vloeistoffen. Naarmate onderzoekers meer ervaring hebben opgedaan met CAR T-celtherapie, leren ze hoe ze de meer ernstige gevallen van CRS beter kunnen behandelen.
Een standaardtherapie voor patiënten om ernstige CRS te behandelen, is het toedienen van een medicijn genaamd tocilizumab (ActemraTM). Dit is een eerder bekend medicijn om andere ontstekingsaandoeningen te behandelen, dat wordt gebruikt om een cytokine genaamd IL-6 te blokkeren. IL-6 is een cytokine dat in hoge concentraties wordt uitgescheiden door T-cellen als reactie op ontsteking.
Sommige patiënten moeten worden opgenomen voor de behandeling van bijwerkingen en kunnen een week of zo in het ziekenhuis blijven. Sommige patiënten moeten voor extra ondersteuning worden opgenomen op de intensive care (IC).
Zenuwstelselproblemen
Veel mensen die met CAR-T-celtherapie worden behandeld, kunnen binnen enkele dagen na de behandeling problemen met het zenuwstelsel krijgen, hoewel er zich tot 8 weken na de behandeling problemen kunnen voordoen. Problemen met het zenuwstelsel zijn meestal mild en verbeteren in de loop van een paar weken.
De meest voorkomende problemen die zich ontwikkelen, kunnen van invloed zijn op de manier waarop uw hersenen werken, waarbij symptomen kunnen bestaan uit tremoren, hoofdpijn, verwardheid, verlies van evenwicht, moeite met spreken, toevallen en soms hallucinaties. Deze bijwerkingen verdwijnen over het algemeen na een paar dagen, hoewel ze bij sommigen weken kunnen aanhouden.
Herstel van CAR T-celtherapie
Herstel kan enige tijd duren naarmate het immuunsysteem van de patiënt herstelt. De acute herstelperiode en nauwlettende controle is doorgaans 30 dagen na de CAR T-cel-infusie. Gedurende deze tijd moeten patiënten binnen 20 minuten van het behandelende kankercentrum blijven. Ze moeten ook altijd een verzorger bij zich hebben om te controleren op tekenen van koorts, infectie en neurologische problemen. De meeste patiënten voelen zich moe en hebben weinig eetlust in deze periode.
Bijwerkingen van het immuunsysteem
Aangezien CAR-T-celtherapie uw immuunsysteem aantast, loopt u mogelijk een groter risico op infectie, waaronder ernstige infecties na de behandeling. Uw witte bloedcellen kunnen laag zijn en sommige mensen hebben zeer lage B-celniveaus en lage antilichaamniveaus (antilichamen zijn eiwitten die B-cellen produceren om u te helpen infecties te bestrijden). Deze problemen kunnen het voor uw lichaam moeilijk maken om infecties te bestrijden. Mogelijk krijgt u medicijnen om infecties te helpen voorkomen. Als u lage antilichaamspiegels heeft, heeft u mogelijk immunoglobulinevervangingstherapie (infusie van antilichamen) nodig om uw immuunsysteem te versterken.
Klinische proeven in Australië
Er zijn momenteel veel klinische onderzoeken die momenteel over de hele wereld worden uitgevoerd voor een aantal verschillende bloedkankers en solide tumorkankers. Het is aangetoond dat het het meest succesvol is bij bepaalde B-cellymfomen. Er zijn momenteel klinische onderzoeken voor B-cellymfoom in heel Australië beschikbaar (vanaf eerstelijnsbehandeling) voor:
- Diffuus grootcellig B-cellymfoom
- Folliculair lymfoom
- Mantelcellymfoom
- B-cel non-Hodgkin-lymfoom
- Chronische lymfatische leukemie
Zie voor meer informatie de webpagina 'Understanding Clinical Trials' of zie www.clinicaltrials.gov
Internationale klinische proeven
Er zijn wereldwijd veel klinische onderzoeken naar CAR-T-celtherapie. De leidende landen op het gebied van ontwikkeling en klinische proeven bevinden zich in de VS en Europa. Er zijn klinische onderzoeken naar veel verschillende lymfomen en leukemieën van eerstelijnstherapie en in de recidiverende of refractaire setting.
Klinische proeven voor CAR T-celtherapie bij mensen zijn gestart in 2012. Het werd pas in 2017 goedgekeurd door de FDA (Food and Drug Administration in de VS), die sindsdien snelle wereldwijde vooruitgang heeft geboekt in het gebruik van CAR T-celtherapie.
Onderzoekers proberen nog steeds te begrijpen hoe deze therapie werkt, waardoor bijwerkingen worden verbeterd en de resultaten voor patiënten worden verbeterd. Het is een zich snel ontwikkelend onderzoeksgebied en het is opwindend hoe ver het in korte tijd is gekomen.
Zie voor meer informatie de webpagina 'Understanding Clinical Trials' of zie www.clinicaltrials.gov
Voor meer informatie
- Bespreek met uw hematoloog of u in aanmerking komt of geschikt bent voor CAR-T-celtherapie. Dan kan uw hematoloog een verwijzing regelen.
- Voor vragen met betrekking tot de geschiktheid van patiënten voor CAR T-celtherapie of hoe patiënten toegang kunnen krijgen tot deze behandeling, kunt u een e-mail sturen naar: CAR-T.enquiry@petermac.org
- U kunt contact opnemen met de Lymfoomverpleegkundige Ondersteuningslijn: T 1800 953 081 of email: verpleegkundige@lymphoma.org.au voor meer informatie of advies.
Opgenomen presentaties, interviews met experts en bronnen
Een update over CAR-T-celtherapie in Australië - Onderwijssessie gehouden op 21 november 2020
Dr. Michael Dickinson, Peter MacCallum Kankercentrum
Nieuwe therapieën voor agressieve lymfoom- en CAR T-celtherapie
Dr. Michael Dickinson, Peter MacCallum Kankercentrum
CAR T-celtherapieën en wat het betekent voor patiënten
Een samenwerking van Lymphoma Coalition en het Acute Leukemie Advocates Network – 30 juni 2022
Interviews met experts van de American Society of Hematology (ASH).
Interviews met experts van de European Hematology Association
CAR T-cel stripboek - CLL Society
Enkele vragen om aan uw arts te stellen
Kom ik in aanmerking voor CAR T-celtherapie?
Zijn er klinische proeven met CAR T-celtherapie beschikbaar in Australië waarvoor ik mogelijk in aanmerking kom?
Zijn er andere behandelingen die beter voor mij zijn?
Zijn er nog andere klinische onderzoeken voor mij beschikbaar?
Deze pagina is voor het laatst bijgewerkt in augustus 2020
Patiënt- en familiegids voor CAR T-celtherapie - De ervaring van de patiënt
Onderstaand filmpje “Gids voor patiënt en familie voor CAR T-celtherapie" is ontwikkeld door de NSW-regering. Vanwege hun privacy-instellingen kunnen we het niet afspelen op onze webpagina, maar als u klik op de blauwe knop “Bekijk op Vimeo" je hebt gratis toegang tot deze video.
