Na ovoj stranici raspravljat ćemo o terapiji T-stanicama himernog antigenskog receptora (CAR).
Pregled
Razumijevanje CAR T-stanične terapije u limfomu
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Terapija T-stanicom kimernog antigenskog receptora (CAR) vrsta je imunoterapije koja koristi vlastiti imunološki sustav osobe da pokuša uništiti stanice limfoma.
Imunološki sustav nas inače štiti i predstavlja obranu tijela od infekcija i bolesti, uključujući rak. Sastoji se od mreže organa i specijaliziranih bijelih krvnih stanica koje se nazivaju limfociti. Postoje tri vrste limfocita koje uključuju:
- B limfociti (B-stanice) – koji stvaraju antitijela za borbu protiv infekcije
- T limfociti (T-stanice) – pomaže B-stanicama u stvaranju protutijela za prepoznavanje zaraženih stanica, borbu protiv infekcije i izravno ubijanje zaraženih stanica ili stanica raka u tijelu
- Stanice prirodne ubojice (NK). – također napadaju stanice raka, zaražene stanice i ubijaju viruse
Kada limfociti dobiju određene genetske promjene, oni se dijele i nekontrolirano rastu što rezultira limfomom. To dovodi do toga da imunološki sustav ne može otkriti abnormalne stanice raka ili ih ne može uništiti. Stanice raka također mogu razviti načine da spriječe imunološki sustav da ih napadne. Na primjer, neke stanice raka stvaraju posebne proteine na svojoj površini koji govore T-stanicama da ih ne napadaju.
Kemoterapija i terapija zračenjem tradicionalni su načini liječenja raka. Imunoterapija je vrsta liječenja koja poboljšava sposobnost tijela da otkrije i napadne stanice raka pomoću tjelesnog imunološkog sustava.
To je aktivno područje kliničkih istraživanja i postoje dokazani imunoterapijski tretmani. To uključuje terapiju monoklonskim protutijelima (rituksimab ili obinutuzumab), druge ciljane terapije (npr. pembrolizumab u Hodgkinovom limfomu i primarnom medijastinalnom B-staničnom limfomu) i najnoviju terapiju T-staničnim receptorom kimernog antigena (CAR).
Što je CAR T-stanična terapija?
CAR T-stanička terapija nova je vrsta imunoterapije koja koristi pacijentove vlastite T-stanice za prepoznavanje i napad na stanice raka. CAR T-stanična terapija koristi posebno izmijenjene T-stanice za izravno i precizno ciljanje određenih vrsta raka, uključujući neke podtipove B-staničnog limfoma. Reprogramirane T-stanice jačaju imunološki sustav da napada i ubija stanice limfoma.
Dio pacijentovih vlastitih T-stanica prikuplja se iz krvi postupkom koji se zove afereza. Te su stanice genetski rekonstruirane u posebnom laboratoriju, tako da sada na svojoj površini nose posebne strukture koje se nazivaju kimerni antigenski receptori (CAR). CAR su proteini koji su dizajnirani da se vežu za određenu metu na stanicama raka. Za trenutno odobrene proizvode, taj protein se zove CD19 koji se nalazi na površini normalnih i kancerogenih B-stanica.
Proizvedene CAR T-stanice zatim se ponovno unose u pacijenta (poput transfuzije krvi). Kada se vežu za svoj ciljni receptor, brzo se množe i ubijaju ciljne stanice koje su u ovom slučaju B-stanični limfom i normalni B limfociti. Nastavljaju se razmnožavati i napadati stanice raka dok sve ne nestanu.
U nekim slučajevima, smatra se da CAR T-stanice nastavljaju živjeti u tijelu (što se naziva "upornost") i mogu nastaviti držati limfom ili leukemiju podalje. Zbog toga mnogi misle o CAR T-stanicama kao o 'živoj drogi'.
Tko ima pravo na terapiju CAR T-stanicama?
Terapija CAR T-stanicama javno se financira u Australiji za ljude koji ispunjavaju stroge kriterije podobnosti koje će pratiti stručna liječnička komisija. Pacijenti kojima je dijagnosticirana jedna od navedenih bolesti B-stanica, koji su imali recidiv nakon najmanje 2 prethodne terapije ili su refraktorni (nisu odgovorili na kemoterapiju) i zdravstveno su sposobni, mogu ispunjavati uvjete za terapiju CAR T-stanicama. Terapija CAR T-stanicama može imati ozbiljne nuspojave i nije prikladna za svakoga.
Većina pacijenata obično ide u remisiju nakon primanja trenutne standardne prve linije terapije koja obično uključuje kemoterapiju i monoklonska protutijela. Terapija CAR T-stanicama vrlo je skupa i košta preko 500,000 dolara po pacijentu. Visoka cijena posljedica je specijaliziranog proizvodnog procesa koji je uključen u stvaranje CAR T-stanica. Samo će određeni centri za rak biti posebno obučeni za uvođenje CAR T-staničke terapije i vođenje brige o pacijentima.
Sljedeći podtipovi limfoma mogu biti prihvatljivi:
- Difuzni veliki B-stanični limfom
- Transformirani folikularni limfom
- Folikularni limfom 3b stupnja
- Primarni medijastinalni B-stanični limfom
- B-stanični akutni limfoblastični limfom (B-ALL) za osobe mlađe od 26 godina
- Limfom plaštenih stanica.
CAR T-stanična terapija u Australiji
U Australiji su dva proizvoda dobila pozitivnu preporuku Savjetodavnog odbora za medicinske usluge (MSAC) i oba će uskoro biti javno financirana. Ovi proizvodi uključuju:
- KymriahTM (tisagenlecleucel) Novartisov proizvod i javno se financira u Australiji
- JescartaTM (axicabtagene ciloleucel) proizvod Gileada i javno se financira u Australiji
- TekartaTM (brexucabtagene autoeucel) proizvod Gileada koji se javno financira u Australiji.
O svim preporukama raspravljaju medicinski stručnjaci na nacionalnom tjednom sastanku CAR T-cell. Za više informacija razgovarajte sa svojim hematologom ili Lymphoma Australia.
Gdje mogu dobiti CAR T-cell terapiju?
Odrasli | Djeca |
Western Australia Bolnica Fiona Stanley Novi Južni Wales Bolnica kraljevskog princa Alfreda Bolnica Westmead Viktorija Peter MacCallum Centar za rak Queensland Royal Brisbane i ženska bolnica | Queensland Dječja bolnica u Queenslandu Novi Južni Wales Dječja bolnica u Sydneyu Viktorija Kraljevska dječja bolnica Bolnica Alfred |
CAR T-stanični proces
CAR T-stanice izrađuju se individualno za svaku osobu. Možete primiti druge tretmane, kao što je kemoterapija (premošćujuća terapija), kako biste svoj limfom držali pod kontrolom dok se CAR T-stanice stvaraju (3-6 tjedana).
- Skupljanje T-stanica: Pacijentu se uzima krv. Bijela krvna zrnca, uključujući T-stanice, odvajaju se, a ostatak krvi vraća u krvotok pacijenta putem afereze (slično prikupljanju matičnih stanica). Pacijentove T-stanice šalju se u laboratorij na proizvodnju.
- Proizvodnja CAR T-stanica: T-stanice su modificirane ili genetski modificirane (promijenjene) tako da mogu pronaći i ubiti stanice raka. Projektirane T-stanice sada se nazivaju CAR T-stanice. Pacijentove CAR T-stanice se umnožavaju dok ih ne bude na milijune, a zatim se zamrzavaju. CAR T-stanice se zatim šalju natrag u bolnicu pacijenta. Ovaj proces može trajati nekoliko tjedana.
- Kemoterapija: Pacijent će primiti kemoterapiju (limfodeplecija) kako bi se smanjio broj normalnih T-stanica u tijelu kako bi se napravio prostor za CAR T-stanice, tako da se mogu širiti (množiti) nakon primjene. Tipično, ova kemoterapija je fludarabin i ciklofosfamid.
- CAR infuzija T-stanica: Pacijentove CAR T-stanice se odmrzavaju i zatim vraćaju u pacijentov krvotok, slično kao da primate transfuziju krvi ili matične stanice.
- U tijelu pacijenta: CAR T-stanice se brzo množe u krvotoku pacijenta. CAR T-stanice pronalaze i ubijaju stanice limfoma. CAR T-stanice mogu ostati u krvotoku i napasti ako se limfom vrati.
- Oporavak: Pacijent će biti pažljivo praćen tijekom i nakon tretmana. Pacijenti koji primaju CAR T-staničnu terapiju imaju period oporavka od otprilike 2-3 mjeseca. Tijekom tog razdoblja pacijenti će biti procijenjeni na nuspojave i odgovor na liječenje. Tijekom najmanje prvih 30 dana nakon otpusta iz bolnice, pacijenti moraju ostati blizu (u roku od 20 minuta) od bolnice u kojoj liječe radi redovitog praćenja ili hitne skrbi ako je potrebno.
Moguće nuspojave terapije CAR T-stanicama
Svi lijekovi i tretmani protiv raka mogu izazvati nuspojave. Terapija CAR T-stanicama je nova vrsta liječenja, a kako istraživači bolje razumiju liječenje, tako je i upravljanje ovim nuspojavama. Terapija CAR T-stanicama može uzrokovati ozbiljne nuspojave, a liječenje se provodi samo u bolnicama s opremom i stručnim osobljem za učinkovito upravljanje tim nuspojavama.
Važno je napomenuti da neće svi pacijenti moći tolerirati neke od mogućih nuspojava i stoga je medicinsko i zdravstveno stanje svakog pacijenta potrebno pažljivo razmotriti prije poduzimanja terapije CAR T-stanicama.
Neke od uobičajenih nuspojava mogu pogoditi značajan dio pacijenata i dovesti do produljene hospitalizacije. Učestalost ovih nuspojava može biti povezana s proizvodom koji se koristi te s čimbenicima povezanima s pacijentom i bolešću. To uključuje:
- Sindrom citokin izdanje
- Groznica i jeza
- Nizak krvni tlak i niske razine kisika
- Problemi živčanog sustava uključujući; problemi s mozgom (encefalopatija), glavobolja, trzanje ili drhtanje (tremor) ili vrtoglavica
- Ubrzan rad srca (tahikardija) i promjene u srčanom ritmu (aritmija)
- Umor (ekstremni umor)
- Kašalj
- Probavni simptomi; mučnina, povraćanje, smanjen apetit, proljev i zatvor
- Febrilna neutropenija (niski neutrofili – imunološki sustav) i infekcije
Što je sindrom oslobađanja citokina (CRS)?
Sindrom oslobađanja citokina (CRS) je potencijalno ozbiljna nuspojava i povezana je s CAR T-staničnom terapijom. Citokini su kemijski glasnici koji pomažu T-stanicama u obavljanju njihovih funkcija, a nastaju kada se CAR T-stanice množe u tijelu i ubijaju stanice raka. Simptomi CRS-a mogu varirati od blagih simptoma sličnih gripi do ozbiljnijih simptoma.
T-stanice su dizajnirane za oslobađanje citokina (kemijskih glasnika), koji pomažu u stimulaciji i usmjeravanju imunološkog odgovora. U slučaju CRS-a dolazi do brzog i masivnog otpuštanja citokina u krvotok, što može uzrokovati opasno visoke temperature i niži krvni tlak. Ovo također može biti poznato kao 'citokinska oluja'.
Simptomi sindroma otpuštanja citokina
CRS se obično javlja unutar 1 do 5 dana nakon što su CAR T-stanice ponovno unesene u pacijenta, iako se u nekim slučajevima može dogoditi tjednima kasnije. Za većinu pacijenata stanje je dovoljno blago da se može kontrolirati suportivnom terapijom i praćenjem.
Znakovi i simptomi mogu uključivati:
- Groznica
- Umor
- Gubitak apetita
- Bol u mišićima i zglobovima
- Mučnina i povračanje
- Proljev
- osip
- Ubrzano disanje
- Brzo otkucaje srca
- Niski krvni tlak
- Napadaji
- Glavobolja
- Zbunjenost ili delirij
- Halucinacije
- Tremor
- Gubitak koordinacije
Liječenje sindroma oslobađanja citokina
Za mnoge pacijente, CRS se može liječiti standardnim potpornim terapijama kao što su steroidi ili intravenske tekućine. Kako su istraživači stekli više iskustva s CAR T-staničnom terapijom, uče kako bolje upravljati ozbiljnijim slučajevima CRS-a.
Standardna terapija za pacijente za liječenje teškog CRS-a je davanje lijeka koji se zove tocilizumab (ActemraTM). Ovo je ranije poznati lijek za liječenje drugih upalnih stanja, koji se koristi za blokiranje citokina zvanog IL-6. IL-6 je citokin koji se izlučuje u visokim razinama od strane T-stanica kao odgovor na upalu.
Neki pacijenti moraju biti primljeni radi liječenja nuspojava i mogu biti u bolnici tjedan dana ili dva. Neki pacijenti moraju biti primljeni radi dodatne podrške u jedinici intenzivne njege (JIL).
Problemi s živčanim sustavom
Mnogi ljudi liječeni terapijom CAR T-stanicama mogu doživjeti probleme sa živčanim sustavom unutar nekoliko dana nakon liječenja, iako se problemi mogu razviti i do 8 tjedana nakon liječenja. Problemi sa živčanim sustavom obično su blagi i povlače se nakon nekoliko tjedana.
Najčešći problemi koji se razvijaju mogu utjecati na način na koji vaš mozak radi, a simptomi mogu uključivati drhtanje, glavobolje, zbunjenost, gubitak ravnoteže, probleme s govorom, napadaje i ponekad halucinacije. Ove nuspojave obično nestaju nakon nekoliko dana, iako kod nekih mogu trajati tjednima.
Oporavak CAR T-stanične terapije
Oporavak može potrajati dok se imunološki sustav pacijenta oporavlja. Razdoblje akutnog oporavka i pažljivog praćenja obično je 30 dana nakon infuzije CAR T-stanica. Za to vrijeme pacijenti moraju ostati unutar 20 minuta od centra za liječenje raka. Također moraju imati njegovatelja uz sebe cijelo vrijeme kako bi pratili znakove vrućice, infekcije i neuroloških poteškoća. Većina pacijenata osjeća se umorno i nema puno apetita u tom razdoblju.
Nuspojave imunološkog sustava
Kako terapija CAR T-stanicama utječe na vaš imunološki sustav, mogli biste biti izloženi većem riziku od infekcije, uključujući ozbiljne infekcije nakon liječenja. Vaše bijele krvne stanice mogu biti niske, a neki ljudi imaju vrlo niske razine B-stanica i niske razine antitijela (antitijela su proteini koje B-stanice proizvode kako bi vam pomogle u borbi protiv infekcije). Ovi problemi mogu vašem tijelu otežati borbu protiv infekcija. Možda ćete dobiti lijekove za sprječavanje infekcija. Ako imate niske razine antitijela, možda ćete trebati nadomjesnu terapiju imunoglobulinima (infuzija antitijela) kako biste ojačali svoj imunološki sustav.
Klinička ispitivanja u Australiji
Postoje mnoga klinička ispitivanja koja se trenutno provode diljem svijeta za niz različitih vrsta raka krvi i solidnih tumora. Pokazalo se da je najuspješniji kod određenih B-staničnih limfoma. Trenutno postoje klinička ispitivanja za B-stanični limfom diljem Australije (od prve linije liječenja) za:
- Difuzni veliki B-stanični limfom
- Folikularni limfom
- Limfom stanica plašta
- B-stanični ne-Hodgkinov limfom
- Kronična limfocitna leukemija
Za više informacija pogledajte web stranicu 'Razumijevanje kliničkih ispitivanja' ili pogledajte www.clinicaltrials.gov
Međunarodna klinička ispitivanja
Postoje mnoga klinička ispitivanja za CAR T-staničnu terapiju diljem svijeta. Vodeće zemlje u razvoju i kliničkim ispitivanjima nalaze se u SAD-u i Europi. Postoje klinička ispitivanja koja proučavaju mnoge različite limfome i leukemije iz prve linije terapije, te u relapsu ili refraktornom okruženju.
Klinička ispitivanja terapije CAR T-stanicama na ljudima započela su 2012. FDA (Uprava za hranu i lijekove u SAD-u) odobrila ju je tek 2017. i od tada se bilježi brzi globalni napredak u korištenju terapije CAR T-stanicama.
Istraživači još uvijek pokušavaju shvatiti kako ova terapija djeluje, poboljšavajući nuspojave i ishode za pacijente. To je područje istraživanja koje se brzo razvija i uzbudljivo je koliko je daleko došlo u kratkom vremenu.
Za više informacija pogledajte web stranicu 'Razumijevanje kliničkih ispitivanja' ili pogledajte www.clinicaltrials.gov
Za daljnje informacije
- Razgovarajte sa svojim hematologom o tome imate li pravo ili ste prikladni za terapiju CAR T-stanicama. Ako je tako, vaš hematolog može dogovoriti uputnicu.
- Za sve upite u vezi s podobnošću pacijenata za terapiju CAR T-stanicama ili kako pacijenti mogu pristupiti ovom liječenju, pošaljite e-poštu: CAR-T.enquiry@petermac.org
- Možete se obratiti Liniji za podršku medicinskim sestrama za liječenje limfoma: T 1800 953 081 ili e-poštom: medicinska sestra@lymphoma.org.au za dodatne informacije ili savjet.
Snimljene prezentacije, stručni intervjui i resursi
Ažuriranje o CAR T-staničnoj terapiji u Australiji – Edukacija održana 21. studenog 2020.
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Nove terapije kod agresivnog limfoma i CAR T-stanična terapija
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
CAR T-stanične terapije i što to znači za pacijente
Suradnja Koalicije limfoma i Mreže zagovaratelja akutne leukemije – 30. lipnja 2022.
Intervjui stručnjaka Američkog hematološkog društva (ASH).
Intervjui stručnjaka Europskog hematološkog udruženja
CAR T-cell strip – KLL društvo
Neka pitanja postavite svom liječniku
Imam li pravo na terapiju CAR T-stanicama?
Postoje li klinička ispitivanja terapije CAR T-stanicama dostupna u Australiji za koja mogu imati pravo?
Postoje li neki drugi tretmani koji su bolji za mene?
Postoje li druga klinička ispitivanja dostupna za mene?
Ova je stranica posljednji put ažurirana u kolovozu 2020
Vodič za pacijente i obitelji kroz CAR T-staničnu terapiju - Iskustvo pacijenta
Donji video "Vodič za pacijente i obitelj za CAR T-staničnu terapiju" razvila je vlada NSW-a. Zbog njihovih postavki privatnosti ne možemo je reproducirati na našoj web stranici, ali ako vi kliknite na plavi gumb "Pogledajte na Vimeu" ovom videu možete pristupiti besplatno.
