في هذه الصفحة سنناقش العلاج بالخلايا التائية بمستقبلات المستضدات الوهمية (CAR).
نبذة
فهم العلاج بالخلايا التائية CAR في سرطان الغدد الليمفاوية
الدكتور مايكل ديكنسون ، مركز بيتر ماك كالوم للسرطان
يُعد العلاج بالخلايا التائية بمستقبلات المستضدات الكيميرية (CAR) نوعًا من العلاج المناعي الذي يستخدم الجهاز المناعي للشخص لمحاولة تدمير خلايا الليمفوما.
يحمينا الجهاز المناعي عادة وهو دفاع الجسم ضد العدوى والأمراض ، بما في ذلك السرطان. يتكون من شبكة من الأعضاء وخلايا الدم البيضاء المتخصصة تسمى الخلايا الليمفاوية. هناك ثلاثة أنواع من الخلايا الليمفاوية تشمل:
- الخلايا الليمفاوية البائية (الخلايا البائية) - التي تصنع أجسامًا مضادة لمكافحة العدوى
- الخلايا اللمفاوية التائية (الخلايا التائية) - مساعدة الخلايا البائية على تكوين أجسام مضادة للتعرف على الخلايا المصابة ومحاربة العدوى وقتل الخلايا المصابة أو السرطانية مباشرة في الجسم
- الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) - تهاجم أيضًا الخلايا السرطانية والخلايا المصابة وتقتل الفيروسات
عندما تكتسب الخلايا الليمفاوية تغيرات جينية معينة ، فإنها تنقسم وتنمو بشكل لا يمكن السيطرة عليه مما يؤدي إلى سرطان الغدد الليمفاوية. ينتج عن هذا عدم قدرة الجهاز المناعي على اكتشاف الخلايا السرطانية غير الطبيعية أو عدم قدرته على تدميرها. يمكن للخلايا السرطانية أيضًا تطوير طرق لمنع جهاز المناعة من مهاجمتها. على سبيل المثال ، تصنع بعض الخلايا السرطانية بروتينات خاصة على سطحها تخبر الخلايا التائية بعدم مهاجمتها.
كان العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي من الطرق التقليدية لعلاج السرطان. العلاج المناعي هو نوع من العلاج الذي يحسن قدرة الجسم على اكتشاف الخلايا السرطانية ومهاجمتها باستخدام جهاز المناعة في الجسم.
إنه مجال نشط للبحث السريري وهناك علاجات مناعية مثبتة. وتشمل هذه العلاجات بالأجسام المضادة أحادية النسيلة (ريتوكسيماب أو أوبينوتوزوماب) ، والعلاجات المستهدفة الأخرى (مثل بيمبروليزوماب في ليمفوما هودجكين وورم الغدد الليمفاوية المنصفية الأولية) ، وآخرها العلاج بالخلايا التائية المستقبلة الكيميرية (CAR).
ما هو العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية؟
العلاج بالخلايا التائية CAR T هو نوع جديد من العلاج المناعي الذي يستخدم الخلايا التائية الخاصة بالمريض للتعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها. يستخدم العلاج بالخلايا التائية CAR T الخلايا المعدلة خصيصًا لاستهداف بعض أنواع السرطان بشكل مباشر ودقيق ، بما في ذلك بعض الأنواع الفرعية من سرطان الغدد الليمفاوية B-cell. تعمل الخلايا التائية المعاد برمجتها على تقوية جهاز المناعة لمهاجمة وقتل خلايا الليمفوما.
يتم جمع جزء من الخلايا التائية الخاصة بالمريض من الدم باستخدام إجراء يسمى الفصادة. تتم إعادة هندسة هذه الخلايا وراثيًا في مختبر خاص ، لذا فهي تحمل الآن هياكل خاصة تسمى مستقبلات المستضدات الكيميرية (CAR) على سطحها. CARs هي بروتينات مصممة لربطها بهدف محدد على الخلايا السرطانية. بالنسبة للمنتجات المعتمدة حاليًا ، يُطلق على هذا البروتين اسم CD19 الموجود على سطح الخلايا B الطبيعية والسرطانية.
يتم بعد ذلك إعادة حقن خلايا CAR T المصنعة في المريض (مثل نقل الدم). عندما يرتبطون بمستقبلاتهم المستهدفة ، يتكاثرون بسرعة ويقتلون الخلايا المستهدفة والتي في هذه الحالة هي سرطان الغدد الليمفاوية B والخلايا الليمفاوية B العادية. يستمرون في التكاثر ومهاجمة الخلايا السرطانية حتى تختفي جميعًا.
في بعض الحالات ، يُعتقد أن الخلايا التائية CAR تستمر في العيش في الجسم (تسمى "المثابرة") ويمكن أن تستمر في الحفاظ على سرطان الغدد الليمفاوية أو اللوكيميا. هذا هو السبب في أن الكثيرين يعتقدون أن الخلايا التائية CAR T-cells هي "عقار حي".
من هو المؤهل للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية؟
يتم تمويل علاج CAR T-cell بشكل عام في أستراليا للأشخاص الذين يستوفون معايير الأهلية الصارمة التي ستتبعها لجنة طبية متخصصة. قد يكون المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بأحد أمراض الخلايا البائية المدرجة ، والذين انتكسوا بعد علاجين سابقين على الأقل أو حراريون (لم يستجيبوا للعلاج الكيميائي) ولائقين طبيًا ، مؤهلين للعلاج بالخلايا التائية CAR. يمكن أن يكون للعلاج بالخلايا التائية CAR T آثار جانبية خطيرة ولا يناسب الجميع.
عادة ما يذهب غالبية المرضى إلى حالة الهدوء بعد تلقي علاج الخط الأول القياسي الحالي الذي يتضمن عادةً العلاج الكيميائي والأجسام المضادة أحادية النسيلة. العلاج بالخلايا التائية CAR باهظة الثمن وتبلغ تكلفته أكثر من 500,000 دولار لكل مريض. ترجع التكلفة العالية إلى عملية التصنيع المتخصصة التي ينطوي عليها إنشاء خلايا CAR T. سيتم تدريب بعض مراكز السرطان بشكل خاص على حقن العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية وإدارة رعاية المرضى.
قد تكون الأنواع الفرعية التالية من سرطان الغدد الليمفاوية مؤهلة:
- منتشر سرطان الغدد الليمفاوية B- خلية كبيرة
- تحول سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي
- سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي من الدرجة 3 ب
- سرطان الغدد الليمفاوية المنصف الأولي للخلايا البائية
- سرطان الغدد الليمفاوية الليمفاوية الحاد (B-ALL) للخلايا البائية الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 26 عامًا
- سرطان الغدد الليمفاوية خلية عباءة.
العلاج بالخلايا التائية CAR في أستراليا
في أستراليا ، كان هناك منتجان لهما توصية إيجابية من اللجنة الاستشارية للخدمات الطبية (MSAC) وسيتم تمويلهما قريبًا من القطاع العام. تشمل هذه المنتجات:
- كيمرياTM (tisagenlecleucel) أحد منتجات شركة Novartis ويتم تمويله بشكل عام في أستراليا
- يسكارتاTM (axicabtagene ciloleucel) منتج من إنتاج شركة Gilead ويتم تمويله بشكل عام في أستراليا
- تيكارتوسTM (brexucabtagene autoeucel) أحد منتجات شركة جلعاد والذي يتم تمويله من القطاع العام في أستراليا.
تتم مناقشة جميع الإحالات من قبل خبراء طبيين في اجتماع أسبوعي وطني لـ CAR T-cell. لمزيد من المعلومات تحدث إلى أخصائي أمراض الدم أو سرطان الغدد الليمفاوية أستراليا.
أين يمكنني الحصول على العلاج بالخلايا التائية CAR؟
الكبار | أطفال |
أستراليا الغربية مستشفى فيونا ستانلي نيو ساوث ويلز مستشفى الأمير ألفريد الملكي مستشفى ويستميد فيكتوريا بيتر مركز السرطان MacCallum ولاية كوينزلاند مستشفى بريسبان الملكي والنساء | ولاية كوينزلاند مستشفى كوينزلاند للأطفال نيو ساوث ويلز مستشفى سيدني للأطفال فيكتوريا مستشفى الأطفال الملكي مستشفى ألفريد |
عملية الخلايا التائية CAR
يتم تصنيع خلايا CAR T بشكل فردي لكل شخص. قد تتلقى علاجات أخرى ، مثل العلاج الكيميائي (العلاج التجسير) ، للحفاظ على سرطان الغدد الليمفاوية تحت السيطرة أثناء تصنيع الخلايا التائية CAR T (3-6 أسابيع).
- جمع الخلايا التائية: يسحب الدم من المريض. يتم فصل خلايا الدم البيضاء ، التي تشمل الخلايا التائية ، ويعاد باقي الدم إلى مجرى دم المريض عن طريق الفصادة (على غرار جمع الخلايا الجذعية). يتم إرسال الخلايا التائية للمريض إلى المختبر لتصنيعها.
- تصنيع خلايا CAR T: يتم تعديل الخلايا التائية أو هندستها وراثيًا (تم تغييرها) حتى تتمكن من العثور على الخلايا السرطانية وقتلها. تسمى الخلايا التائية المهندسة الآن خلايا CAR T. تتضاعف خلايا CAR T الخاصة بالمريض حتى يصبح هناك الملايين منها ثم يتم تجميدها. ثم يتم إعادة الخلايا التائية CAR إلى مستشفى المريض. قد تستغرق هذه العملية عدة أسابيع.
- العلاج الكيميائي: سيتلقى المريض العلاج الكيميائي (lymphodepletion) ، لتقليل عدد الخلايا التائية الطبيعية في الجسم لإفساح المجال للخلايا التائية CAR ، حتى تتمكن من التوسع (التكاثر) بمجرد تناولها. عادةً ما يكون هذا العلاج الكيميائي هو فلودارابين وسيكلوفوسفاميد.
- ضخ الخلايا التائية CAR: يتم إذابة خلايا CAR T الخاصة بالمريض ثم إعادتها إلى مجرى دم المريض ، على غرار تلقي نقل الدم أو الخلايا الجذعية.
- في جسم المريض: تتكاثر خلايا CAR T بسرعة في مجرى دم المريض. تكتشف خلية CAR T خلايا الليمفوما وتقتلها. قد تبقى الخلايا التائية CAR في مجرى الدم للهجوم في حالة عودة الليمفوما.
- التعافي: سيتم مراقبة المريض بعناية أثناء وبعد العلاج. المرضى الذين يتلقون العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية لديهم فترة نقاهة تقارب 2-3 أشهر. خلال هذه الفترة ، سيتم تقييم المرضى من حيث الآثار الجانبية والاستجابة للعلاج. خلال أول 30 يومًا على الأقل بعد الخروج من المستشفى ، يحتاج المرضى إلى البقاء قريبين (في غضون 20 دقيقة) من المستشفى المعالج من أجل المتابعة المنتظمة أو الرعاية العاجلة إذا لزم الأمر.
الآثار الجانبية المحتملة للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية
يمكن أن تسبب جميع الأدوية وعلاجات السرطان آثارًا جانبية. يعتبر علاج CAR T-cell نوعًا جديدًا من العلاج ، وكما يفهم الباحثون العلاج بشكل أفضل ، فإن إدارة هذه الآثار الجانبية كذلك. يمكن أن يسبب العلاج بالخلايا التائية CAR T آثارًا جانبية خطيرة ولا يُعطى العلاج إلا في المستشفيات مع المرافق والموظفين المتخصصين لإدارة هذه الآثار الجانبية بشكل فعال.
من المهم ملاحظة أنه لن يكون جميع المرضى قادرين على تحمل بعض الآثار الجانبية المحتملة ، وبالتالي فإن الحالة الطبية والصحية لكل مريض تحتاج إلى دراسة متأنية قبل الخضوع للعلاج بالخلايا التائية CAR.
قد تؤثر بعض الآثار الجانبية الشائعة على نسبة كبيرة من المرضى ويمكن أن تؤدي إلى الاستشفاء لفترات طويلة. قد يكون تواتر هذه الآثار الجانبية مرتبطًا بالمنتج المستخدم ، والعوامل المتعلقة بالمريض والمرض. وتشمل هذه:
- متلازمة الافراج خلوى
- حمى وقشعريرة
- انخفاض ضغط الدم وانخفاض مستويات الأكسجين
- مشاكل الجهاز العصبي بما في ذلك ؛ مشاكل في الدماغ (اعتلال دماغي) ، صداع ، ارتعاش أو اهتزاز (رعشة) أو دوار.
- معدل ضربات القلب السريع (عدم انتظام دقات القلب) والتغيرات في نظم القلب (عدم انتظام ضربات القلب)
- التعب (التعب الشديد)
- سعال
- أعراض الجهاز الهضمي الغثيان والقيء وانخفاض الشهية والإسهال والإمساك
- قلة العدلات الحموية (قلة العدلات - جهاز المناعة) والتهابات
ما هي متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS)؟
تعد متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS) من الآثار الجانبية الخطيرة المحتملة وترتبط بعلاج الخلايا التائية CAR. السيتوكينات عبارة عن مراسلات كيميائية تساعد الخلايا التائية على أداء وظائفها ، والتي يتم إنتاجها عندما تتكاثر الخلايا التائية في الجسم وتقتل الخلايا السرطانية. يمكن أن تتراوح أعراض CRS من أعراض تشبه أعراض الأنفلونزا الخفيفة إلى أعراض أكثر خطورة.
تم تصميم الخلايا التائية لإطلاق السيتوكينات (الرسل الكيميائي) ، والتي تساعد على تحفيز الاستجابة المناعية وتوجيهها. في حالة CRS ، هناك إطلاق سريع وهائل للسيتوكينات في مجرى الدم ، مما قد يتسبب في ارتفاع درجة الحرارة بشكل خطير وانخفاض ضغط الدم. يمكن أن يُعرف هذا أيضًا باسم "عاصفة السيتوكين".
أعراض متلازمة إطلاق السيتوكين
يميل CRS إلى الظهور في غضون يوم إلى 1 أيام بعد إعادة حقن خلايا CAR T في المريض ، على الرغم من أنه قد يحدث بعد أسابيع في بعض الحالات. بالنسبة لمعظم المرضى ، تكون الحالة خفيفة بدرجة كافية بحيث يمكن إدارتها من خلال العلاج والمراقبة الداعمين.
يمكن أن تشمل العلامات والأعراض ما يلي:
- الحمى
- تعب
- فقدان الشهية
- العضلات وآلام المفاصل
- القيء والغثيان
- الإسهال
- الطفح الجلدي
- تنفس سريع
- سرعة دقات القلب
- ضغط دم منخفض
- النوبات
- الصداع
- ارتباك أو هذيان
- الهلوسة
- هزة أرضية
- فقدان التنسيق
علاج متلازمة إطلاق السيتوكين
بالنسبة للعديد من المرضى ، يمكن إدارة CRS بعلاجات داعمة قياسية مثل المنشطات أو السوائل الوريدية. نظرًا لاكتساب الباحثين خبرة أكبر في العلاج بالخلايا التائية CAR T ، فإنهم يتعلمون كيفية إدارة الحالات الأكثر خطورة لـ CRS بشكل أفضل.
العلاج القياسي للمرضى لإدارة CRS الشديدة هو عن طريق إعطاء دواء يسمى tocilizumab (ActemraTM). هذا دواء معروف سابقًا لعلاج الحالات الالتهابية الأخرى ، ويستخدم لمنع السيتوكين المسمى IL-6. الإنترلوكين 6 هو سيتوكين تفرزه الخلايا التائية بمستويات عالية استجابة للالتهاب.
يحتاج بعض المرضى إلى دخولهم للعلاج من الآثار الجانبية ويمكن أن يظلوا في المستشفى لمدة أسبوع أو نحو ذلك. يحتاج بعض المرضى إلى أن يتم قبولهم للحصول على دعم إضافي في وحدة العناية المركزة (ICU).
مشاكل الجهاز العصبي
يمكن أن يعاني العديد من الأشخاص الذين عولجوا بعلاج الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية من مشاكل في الجهاز العصبي في غضون أيام قليلة من العلاج ، على الرغم من أن المشاكل يمكن أن تتطور حتى 8 أسابيع بعد العلاج. عادة ما تكون مشاكل الجهاز العصبي خفيفة وتتحسن خلال أسبوعين.
يمكن أن تؤثر المشاكل الأكثر شيوعًا التي تظهر على الطريقة التي يعمل بها دماغك ، حيث قد تشمل الأعراض الهزات والصداع والارتباك وفقدان التوازن وصعوبة التحدث والنوبات وأحيانًا الهلوسة. تهدأ هذه الآثار الجانبية عمومًا بعد بضعة أيام ، على الرغم من أن بعضها قد يستمر لأسابيع.
استعادة العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية
قد يستغرق التعافي بعض الوقت حيث يتعافى الجهاز المناعي للمريض. عادة ما تكون فترة التعافي الحادة والمراقبة الدقيقة بعد 30 يومًا من ضخ الخلايا التائية CAR T. خلال هذا الوقت يجب أن يبقى المرضى في غضون 20 دقيقة من مركز علاج السرطان. يجب أن يكون لديهم أيضًا مقدم رعاية معهم في جميع الأوقات لرصد علامات الحمى والعدوى والصعوبات العصبية. يشعر معظم المرضى بالتعب وليس لديهم الكثير من الشهية خلال هذه الفترة.
الآثار الجانبية لجهاز المناعة
نظرًا لأن العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية يؤثر على جهاز المناعة لديك ، فقد تكون أكثر عرضة للإصابة بالعدوى ، بما في ذلك العدوى الخطيرة بعد العلاج. قد تكون خلايا الدم البيضاء لديك منخفضة ، وبعض الأشخاص لديهم مستويات منخفضة جدًا من الخلايا البائية ومستويات منخفضة من الأجسام المضادة (الأجسام المضادة هي بروتينات تنتجها الخلايا البائية لمساعدتك في مكافحة العدوى). يمكن أن تجعل هذه المشاكل من الصعب على جسمك محاربة العدوى. قد يتم إعطاؤك دواء للمساعدة في منع العدوى. إذا كان لديك مستويات منخفضة من الأجسام المضادة ، فقد تحتاج إلى العلاج ببدائل الغلوبولين المناعي (تسريب الأجسام المضادة) للمساعدة في تعزيز نظام المناعة لديك.
التجارب السريرية في أستراليا
هناك العديد من التجارب السريرية التي يتم إجراؤها حاليًا حول العالم لعدد من سرطانات الدم المختلفة وسرطانات الأورام الصلبة. لقد ثبت أنه الأكثر نجاحًا في بعض الأورام اللمفاوية للخلايا البائية. توجد حاليًا تجارب سريرية لورم الغدد الليمفاوية للخلايا البائية في جميع أنحاء أستراليا متاحة (من علاج الخط الأول) من أجل:
- ليمفوما الخلايا البائية المنتشرة الكبيرة
- سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي
- سرطان الغدد الليمفاوية خلية الغشاء
- ليمفوما اللاهودجكين من الخلايا البائية
- ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن
لمزيد من المعلومات ، راجع صفحة الويب "فهم التجارب السريرية" أو انظر www.clinicaltrials.gov
التجارب السريرية الدولية
هناك العديد من التجارب السريرية لعلاج الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية في جميع أنحاء العالم. تقع الدول الرائدة في مجال التطوير والتجارب السريرية في الولايات المتحدة الأمريكية وأوروبا. هناك تجارب سريرية تبحث في العديد من الأورام اللمفاوية وسرطان الدم المختلفة من علاج الخطوط الأمامية ، وفي الإعداد الانتكاس أو الحران.
بدأت التجارب السريرية للعلاج بالخلايا التائية CAR T على البشر في عام 2012. وقد تمت الموافقة عليها فقط من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 2017 والتي شهدت منذ ذلك الحين تقدمًا عالميًا سريعًا في استخدام العلاج بالخلايا التائية CAR.
لا يزال الباحثون يحاولون فهم كيفية عمل هذا العلاج ، وتحسين الآثار الجانبية وتحسين النتائج للمرضى. إنه مجال بحث سريع التطور ومثير إلى أي مدى وصل في وقت قصير.
لمزيد من المعلومات ، راجع صفحة الويب "فهم التجارب السريرية" أو انظر www.clinicaltrials.gov
لمزيد من المعلومات
- تحدث إلى أخصائي أمراض الدم حول ما إذا كنت مؤهلاً أو مناسبًا للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. إذا كان الأمر كذلك ، يمكن لأخصائي أمراض الدم ترتيب الإحالة.
- لأية استفسارات تتعلق بأهلية المريض للعلاج بالخلايا التائية CAR أو كيف يمكن للمرضى الوصول إلى هذا العلاج ، يرجى إرسال بريد إلكتروني إلى: CAR-T.enquiry@petermac.org
- يمكنك الاتصال بخط دعم ممرضات الليمفوما: T 1800 953 081 او بريد الكتروني: nurse@lymphoma.org.au لمزيد من المعلومات أو المشورة.
العروض التقديمية المسجلة ومقابلات الخبراء والموارد
تحديث عن علاج CAR T-cell في أستراليا - عقدت الجلسة التعليمية في 21 نوفمبر 2020
الدكتور مايكل ديكنسون ، مركز بيتر ماك كالوم للسرطان
علاجات جديدة في سرطان الغدد الليمفاوية العدوانية وعلاج الخلايا التائية CAR
الدكتور مايكل ديكنسون ، مركز بيتر ماك كالوم للسرطان
علاجات الخلايا التائية CAR وماذا تعني للمرضى
تعاون بين تحالف سرطان الغدد الليمفاوية وشبكة دعاة سرطان الدم الحاد - 30 يونيو 2022
مقابلات خبراء الجمعية الأمريكية لأمراض الدم (ASH)
مقابلات خبراء جمعية أمراض الدم الأوروبية
الكتاب الهزلي CAR T-cell - جمعية CLL
بعض الأسئلة لطرحها على طبيبك
هل أنا مؤهل للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية؟
هل هناك تجارب سريرية للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية متوفرة في أستراليا وقد أكون مؤهلاً لها؟
هل هناك علاجات أخرى أفضل بالنسبة لي؟
هل هناك أي تجارب سريرية أخرى متاحة لي؟
تم آخر تحديث لهذه الصفحة في أغسطس 2020
دليل المريض والأسرة للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية - تجربة المريض
الفيديو أدناه "دليل المريض والأسرة للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية" تم تطويره من قبل حكومة نيو ساوث ويلز. نظرًا لإعدادات الخصوصية الخاصة بهم ، لا يمكننا تشغيله على صفحة الويب الخاصة بنا ، ولكن إذا قمت بذلك انقر على الزر الأزرق "مشاهدة على Vimeo" يمكنك الوصول إلى هذا الفيديو مجانًا.
