Na ovoj stranici ćemo raspravljati o terapiji T-ćelija himernim receptorom antigena (CAR).
pregled
Razumijevanje CAR T-ćelijske terapije u limfomu
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Terapija T-ćelijskim receptorom himernim antigenom (CAR) je vrsta imunoterapije koja koristi vlastiti imunološki sistem osobe da pokuša uništiti ćelije limfoma.
Imuni sistem nas normalno štiti i odbrana je tijela od infekcija i bolesti, uključujući rak. Sastoji se od mreže organa i specijalnih bijelih krvnih stanica zvanih limfociti. Postoje tri vrste limfocita koje uključuju:
- B limfociti (B-ćelije) – koja stvaraju antitela za borbu protiv infekcije
- T limfociti (T-ćelije) – pomažu B-ćelijama da naprave antitijela za identifikaciju inficiranih stanica, borbu protiv infekcije i direktno ubijanje zaraženih ili ćelija raka u tijelu
- Prirodne ćelije ubice (NK). – također napadaju ćelije raka, inficirane ćelije i ubijaju viruse
Kada limfociti dobiju određene genetske promjene, oni se nekontrolirano dijele i rastu što rezultira limfomom. To dovodi do toga da imunološki sistem nije u stanju da otkrije abnormalne ćelije raka ili ih ne može uništiti. Ćelije raka takođe mogu razviti načine da spreče imuni sistem da ih napadne. Na primjer, neke stanice raka stvaraju posebne proteine na svojoj površini koji govore T-ćelijama da ih ne napadaju.
Kemoterapija i radioterapija su tradicionalni načini liječenja raka. Imunoterapija je vrsta liječenja koja poboljšava sposobnost tijela da otkrije i napadne ćelije raka korištenjem imunološkog sistema tijela.
To je aktivno područje kliničkih istraživanja i postoje dokazani imunoterapijski tretmani. To uključuje terapiju monoklonskim antitijelima (rituksimab ili obinutuzumab), druge ciljane terapije (npr. pembrolizumab kod Hodgkinovog limfoma i primarnog medijastinalnog B-ćelijskog limfoma), i najskorije terapiju T-ćelija himernim receptorom antigena (CAR).
Šta je CAR T-ćelijska terapija?
CAR T-ćelijska terapija je nova vrsta imunoterapije koja koristi pacijentove vlastite T-ćelije za prepoznavanje i napad na ćelije raka. CAR T-ćelijska terapija koristi posebno izmijenjene T-ćelije za direktno i precizno ciljanje određenih karcinoma, uključujući neke podtipove B-ćelijskog limfoma. Reprogramirane T-ćelije jačaju imuni sistem da napadaju i ubijaju ćelije limfoma.
Deo pacijentovih T-stanica se uzima iz krvi pomoću postupka koji se zove afereza. Ove ćelije su genetski rekonstruisane u posebnom laboratoriju, tako da sada na svojoj površini nose posebne strukture koje se nazivaju himerni antigen receptori (CAR). CAR su proteini koji su dizajnirani da se vežu za određenu metu na stanicama raka. Za trenutno odobrene proizvode, taj protein se zove CD19 koji se nalazi na površini normalnih i kancerogenih B-ćelija.
Proizvedene CAR T-ćelije se zatim ponovo infundiraju u pacijenta (poput transfuzije krvi). Kada se vežu za svoj ciljni receptor, brzo se razmnožavaju i ubijaju ciljne ćelije koje su u ovom slučaju B-ćelijski limfom i normalni B limfociti. Oni nastavljaju da se množe i napadaju ćelije raka sve dok sve ne nestanu.
U nekim slučajevima, smatra se da CAR T-ćelije nastavljaju da žive u telu (koje se naziva „upornost“) i da mogu nastaviti da drže limfom ili leukemiju na odstojanju. Zbog toga mnogi misle o CAR T-ćelijama kao o 'živoj drogi'.
Ko ima pravo na terapiju CAR T-ćelijama?
CAR T-ćelijska terapija je javno finansirana u Australiji za ljude koji ispunjavaju stroge kriterije podobnosti koje će pratiti stručni medicinski panel. Pacijenti kojima je dijagnosticirana jedna od navedenih bolesti B-ćelija, koji su imali recidiv nakon najmanje 2 prethodne terapije ili su refraktorni (nisu odgovorili na kemoterapiju) i zdravstveno sposobni, mogu biti podobni za terapiju CAR T-ćelijama. Terapija CAR T-ćelijama može imati ozbiljne nuspojave i nije pogodna za svakoga.
Većina pacijenata obično ide u remisiju nakon primanja trenutne standardne terapije prve linije koja obično uključuje kemoterapiju i monoklonska antitijela. CAR T-ćelijska terapija je veoma skupa i košta preko 500,000 dolara po pacijentu. Visoka cijena je posljedica specijalnog proizvodnog procesa koji je uključen u stvaranje CAR T-ćelija. Samo će određeni centri za rak biti posebno obučeni da uvedu terapiju CAR T-ćelijama i upravljaju brigom o pacijentima.
Sljedeći podtipovi limfoma mogu biti prihvatljivi:
- Difuzni veliki B-stanični limfom
- Transformisani folikularni limfom
- Folikularni limfom stepena 3b
- Primarni medijastinalni B-ćelijski limfom
- B-ćelijski akutni limfoblastični limfom (B-ALL) za osobe mlađe od 26 godina
- Limfom ćelija plašta.
CAR T-ćelijska terapija u Australiji
U Australiji su dva proizvoda imala pozitivnu preporuku Savjetodavnog odbora za medicinske usluge (MSAC) i oba će uskoro biti javno finansirana. Ovi proizvodi uključuju:
- KymriahTM (tisagenlecleucel) je Novartisov proizvod i javno se finansira u Australiji
- yescartaTM (axicabtagene ciloleucel) Gilead proizvod i javno je finansiran u Australiji
- TecartusTM (brexucabtagene autoeucel) Gilead proizvod koji se javno finansira u Australiji.
O svim uputama raspravljaju medicinski stručnjaci na nacionalnom sedmičnom sastanku CAR T-ćelija. Za više informacija obratite se svom hematologu ili Lymphoma Australia.
Gdje mogu dobiti CAR T-ćelijsku terapiju?
Odrasli | djeca |
Zapadna Australija Bolnica Fiona Stanley Novi Južni Wales Bolnica kraljevskog princa Alfreda Westmead bolnica Viktorija Centar za rak Peter MacCallum Queensland Royal Brisbane i bolnica za žene | Queensland Dječija bolnica Queenslanda Novi Južni Wales Dječja bolnica u Sydneyu Viktorija Kraljevska dječja bolnica Bolnica Alfred |
Proces CAR T-ćelija
CAR T-ćelije se izrađuju individualno za svaku osobu. Možda ćete primati druge tretmane, kao što je kemoterapija (terapija za premošćivanje), kako bi vaš limfom bio pod kontrolom dok se stvaraju CAR T-ćelije (3-6 sedmica).
- Zbirka T-ćelija: Od pacijenta se uzima krv. Bijela krvna zrnca, koja uključuju T-ćelije, se odvajaju, a ostatak krvi se vraća u krvotok pacijenta putem afereze (slično prikupljanju matičnih stanica). T-ćelije pacijenta šalju se u laboratoriju na proizvodnju.
- Proizvodnja CAR T-ćelija: T-ćelije su modificirane ili genetski modificirane (promijenjene) tako da mogu pronaći i ubiti ćelije raka. Konstruisane T-ćelije se sada nazivaju CAR T-ćelije. CAR T-ćelije pacijenta se umnožavaju sve dok ih ne bude na milione, a zatim se zamrzavaju. CAR T-ćelije se zatim šalju nazad u bolnicu pacijenta. Ovaj proces može trajati nekoliko sedmica.
- Kemoterapija: Pacijent će dobiti kemoterapiju (limfodepleciju), kako bi se smanjio broj normalnih T-ćelija u tijelu kako bi se napravio prostor za CAR T-ćelije, kako bi se one mogle proširiti (umnožiti) nakon primjene. Obično je ova kemoterapija fludarabin i ciklofosfamid.
- CAR infuzija T-ćelija: CAR T-ćelije pacijenta se odmrzavaju i zatim vraćaju u pacijentov krvotok, slično primanju transfuzije krvi ili matičnih ćelija.
- U tijelu pacijenta: CAR T-ćelije se brzo razmnožavaju u krvotoku pacijenta. CAR T-ćelija pronalazi i ubija ćelije limfoma. CAR T-ćelije mogu ostati u krvotoku da napadnu ako se limfom vrati.
- Oporavak: Pacijent će biti pažljivo praćen tokom i nakon tretmana. Pacijenti koji primaju terapiju CAR T-ćelijama imaju period oporavka od približno 2-3 mjeseca. Tokom ovog perioda, pacijenti će biti procijenjeni na nuspojave i odgovor na liječenje. Tokom najmanje prvih 30 dana nakon otpusta iz bolnice, pacijenti moraju ostati blizu (unutar 20 minuta) svoje bolnice za redovno praćenje ili hitnu njegu ako je potrebno.
Mogući neželjeni efekti terapije CAR T-ćelijama
Svi lijekovi i tretmani raka mogu uzrokovati nuspojave. CAR T-ćelijska terapija je nova vrsta liječenja, a kako istraživači bolje razumiju liječenje, tako je i upravljanje ovim nuspojavama. Terapija CAR T-ćelijama može izazvati ozbiljne nuspojave, a liječenje se provodi samo u bolnicama sa objektima i specijalističkim osobljem za efikasno upravljanje ovim nuspojavama.
Važno je napomenuti da neće svi pacijenti moći tolerirati neke od mogućih nuspojava i stoga je potrebno pažljivo razmotriti zdravstveno i zdravstveno stanje svakog pacijenta prije poduzimanja terapije CAR T-ćelijama.
Neke od uobičajenih nuspojava mogu utjecati na značajan dio pacijenata i mogu dovesti do produžene hospitalizacije. Učestalost ovih nuspojava može biti povezana s upotrijebljenim proizvodom i faktorima vezanim za pacijenta i bolest. To uključuje:
- Sindrom oslobađanja citokina
- Groznica i jeza
- Nizak krvni pritisak i nizak nivo kiseonika
- Problemi sa nervnim sistemom uključujući; problemi s mozgom (encefalopatija), glavobolja, trzanje ili drhtanje (tremor) ili vrtoglavica
- Ubrzani rad srca (tahikardija) i promjene u srčanom ritmu (aritmija)
- Umor (ekstremni umor)
- kašalj
- Digestivni simptomi; mučnina, povraćanje, smanjen apetit, dijareja i zatvor
- Febrilna neutropenija (niski broj neutrofila – imunološki sistem) i infekcije
Šta je sindrom oslobađanja citokina (CRS)?
Sindrom oslobađanja citokina (CRS) je potencijalno ozbiljna nuspojava i povezana je s terapijom CAR T-ćelija. Citokini su hemijski glasnici koji pomažu T-ćelijama da izvršavaju svoje funkcije, a koji se proizvode kada se CAR T-ćelije umnožavaju u tijelu i ubijaju stanice raka. Simptomi CRS-a mogu varirati od blagih simptoma sličnih gripi do ozbiljnijih simptoma.
T-ćelije su dizajnirane da oslobađaju citokine (hemijske glasnike), koji pomažu u stimulaciji i usmjeravanju imunološkog odgovora. U slučaju CRS-a, dolazi do brzog i masovnog oslobađanja citokina u krvotok, što može uzrokovati opasno visoku temperaturu i sniziti krvni tlak. Ovo takođe može biti poznato kao "oluja citokina".
Simptomi sindroma oslobađanja citokina
CRS ima tendenciju da nastane u roku od 1 do 5 dana nakon što se CAR T-ćelije ponovo infundiraju pacijentu, iako se u nekim slučajevima može pojaviti sedmicama kasnije. Za većinu pacijenata stanje je dovoljno blago da se može liječiti suportivnom terapijom i praćenjem.
Znakovi i simptomi mogu uključivati:
- groznica
- umor
- Gubitak apetita
- Bol u mišićima i zglobovima
- Mučnina i povraćanje
- Dijareja
- osip
- Ubrzano disanje
- Brza srčana frekvencija
- Nizak krvni pritisak
- Napadi
- glavobolja
- Konfuzija ili delirijum
- halucinacije
- tremor
- Gubitak koordinacije
Liječenje sindroma oslobađanja citokina
Za mnoge pacijente, CRS se može liječiti standardnim potpornim terapijama kao što su steroidi ili intravenske tekućine. Kako su istraživači stekli više iskustva sa CAR T-ćelijskom terapijom, oni uče kako bolje upravljati ozbiljnijim slučajevima CRS-a.
Standardna terapija za pacijente za liječenje teškog CRS-a je primjena lijeka koji se zove tocilizumab (ActemraTM). Ovo je ranije poznat lijek za liječenje drugih upalnih stanja, koji se koristi za blokiranje citokina zvanog IL-6. IL-6 je citokin kojeg T-ćelije luče u visokim razinama kao odgovor na upalu.
Neki pacijenti moraju biti primljeni radi liječenja nuspojava i mogu biti u bolnici oko tjedan dana. Neki pacijenti moraju biti primljeni radi dodatne podrške u jedinicu intenzivne njege (ICU).
Problemi sa nervnim sistemom
Mnogi ljudi koji se liječe CAR T-ćelijskom terapijom mogu iskusiti probleme s nervnim sistemom u roku od nekoliko dana liječenja, iako se problemi mogu razviti i do 8 sedmica nakon tretmana. Problemi sa nervnim sistemom su obično blagi i popravljaju se za nekoliko nedelja.
Najčešći problemi koji se razvijaju mogu uticati na način na koji vaš mozak radi, pri čemu simptomi mogu uključivati drhtanje, glavobolje, zbunjenost, gubitak ravnoteže, probleme s govorom, napade i ponekad halucinacije. Ove nuspojave uglavnom nestaju nakon nekoliko dana, iako kod nekih mogu trajati sedmicama.
Oporavak terapije CAR T-ćelija
Oporavak može potrajati dok se imunološki sistem pacijenta oporavlja. Period akutnog oporavka i pažljivo praćenje je obično 30 dana nakon infuzije CAR T-ćelija. Za to vrijeme pacijenti moraju ostati unutar 20 minuta od centra za liječenje raka. Također moraju uvijek imati uz sebe njegovatelja koji će pratiti znakove groznice, infekcije i neuroloških poteškoća. Većina pacijenata se tokom ovog perioda oseća umorno i nema mnogo apetita.
Neželjeni efekti imunološkog sistema
Kako terapija CAR T ćelijama utiče na vaš imunološki sistem, možda ćete biti izloženi većem riziku od infekcije, uključujući ozbiljne infekcije nakon tretmana. Vaša bela krvna zrnca mogu biti niska, a neki ljudi imaju vrlo nizak nivo B-ćelija i nizak nivo antitijela (antitijela su proteini koje B-ćelije proizvode da vam pomognu u borbi protiv infekcije). Ovi problemi mogu vašem tijelu otežati borbu protiv infekcija. Možda ćete dobiti lijekove za sprječavanje infekcija. Ako imate nizak nivo antitijela, možda će vam trebati nadomjesna terapija imunoglobulina (infuzija antitijela) kako bi se ojačao vaš imunološki sistem.
Klinička ispitivanja u Australiji
Postoje mnoga klinička ispitivanja koja se trenutno provode širom svijeta za niz različitih karcinoma krvi i karcinoma solidnih tumora. Pokazalo se da je najuspješniji kod određenih B-ćelijskih limfoma. Trenutno postoje klinička ispitivanja za B-ćelijski limfom širom Australije (od tretmana prve linije) za:
- Difuzni veliki B-ćelijski limfom
- Folikularni limfom
- Limfom ćelijskog plašta
- B-ćelijski ne-Hodgkin limfom
- Hronična limfocitna leukemija
Za više informacija pogledajte web stranicu 'Razumijevanje kliničkih ispitivanja' ili pogledajte www.clinicaltrials.gov
Međunarodna klinička ispitivanja
Postoje mnoga klinička ispitivanja za terapiju CAR T-ćelija širom svijeta. Vodeće zemlje u razvoju i kliničkim ispitivanjima nalaze se u SAD-u i Evropi. Postoje klinička ispitivanja koja proučavaju mnoge različite limfome i leukemije od prve terapije, iu relapsu ili refraktornom okruženju.
Klinička ispitivanja terapije CAR T-ćelijama na ljudima počela su 2012. Odobrena je od strane FDA (Uprava za hranu i lijekove u SAD-u) tek 2017. godine koja je od tada doživjela brz globalni napredak u korištenju terapije CAR T-ćelijama.
Istraživači još uvijek pokušavaju razumjeti kako ova terapija djeluje, poboljšavajući nuspojave i poboljšavajući ishode za pacijente. To je područje istraživanja koje se brzo razvija i uzbudljivo je koliko daleko se stiglo za kratko vrijeme.
Za više informacija pogledajte web stranicu 'Razumijevanje kliničkih ispitivanja' ili pogledajte www.clinicaltrials.gov
Za više informacija
- Razgovarajte sa svojim hematologom o tome da li imate pravo na terapiju CAR T-ćelijama. Ako je tako, vaš hematolog može organizovati uputnicu.
- Za sva pitanja u vezi sa kvalifikovanošću pacijenata za terapiju CAR T-ćelijama ili kako pacijenti mogu pristupiti ovom tretmanu, pošaljite email: CAR-T.enquiry@petermac.org
- Možete kontaktirati liniju za podršku medicinskim sestrama za limfome: T 1800 953 081 ili email: nurse@lymphoma.org.au za dodatne informacije ili savjet.
Snimljene prezentacije, stručni intervjui i resursi
Novosti o CAR T-ćelijskoj terapiji u Australiji – obrazovna sesija održana 21. novembra 2020.
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Nove terapije u agresivnom limfomu i CAR T-ćelijskoj terapiji
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
CAR T-ćelijske terapije i šta to znači za pacijente
Saradnja Koalicije za limfom i Mreže zagovornika akutne leukemije – 30. jun 2022.
Intervjui stručnjaka Američkog društva za hematologiju (ASH).
Intervjui stručnjaka Evropskog hematološkog udruženja
CAR T-cell strip – CLL Society
Neka pitanja da postavite svom doktoru
Da li ispunjavam uslove za terapiju CAR T-ćelijama?
Da li postoje klinička ispitivanja CAR T-ćelijske terapije u Australiji za koja bih mogao biti kvalifikovan?
Postoje li neki drugi tretmani koji su bolji za mene?
Postoje li još neka klinička ispitivanja dostupna za mene?
Ova stranica je posljednji put ažurirana u avgustu 2020
Vodič za pacijente i porodicu za terapiju CAR T-ćelijama - Iskustvo pacijenta
Video ispod “Vodič za pacijente i porodicu za terapiju CAR T-ćelijama" je razvila vlada NSW-a. Zbog njihovih postavki privatnosti ne možemo je igrati na našoj web stranici, ali ako vi kliknite na plavo dugme “Gledajte na Vimeu" ovom videu možete pristupiti besplatno.
