Na tejto stránke budeme diskutovať o terapii T-buniek chimérickým antigénovým receptorom (CAR).
Prehľad
Pochopenie terapie T-buniek CAR pri lymfóme
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Chimerický antigénový receptor (CAR) T-bunková terapia je typ imunoterapie, ktorá využíva vlastný imunitný systém človeka na pokus o zničenie buniek lymfómu.
Imunitný systém nás normálne chráni a je obranou tela pred infekciami a chorobami, vrátane rakoviny. Tvorí ho sieť orgánov a špecializovaných bielych krviniek nazývaných lymfocyty. Existujú tri typy lymfocytov, ktoré zahŕňajú:
- B lymfocyty (B-bunky) - ktoré vytvárajú protilátky na boj proti infekcii
- T lymfocyty (T-bunky) – pomáha B-bunkám vytvárať protilátky na identifikáciu infikovaných buniek, bojovať proti infekcii a priamo zabíjať infikované alebo rakovinové bunky v tele
- Prirodzené zabíjačské (NK) bunky – napádajú aj rakovinové bunky, infikované bunky a zabíjajú vírusy
Keď lymfocyty získajú určité genetické zmeny, delia sa a rastú nekontrolovateľne, čo vedie k lymfómu. To vedie k tomu, že imunitný systém nie je schopný odhaliť abnormálne rakovinové bunky alebo ich nie je schopný zničiť. Rakovinové bunky môžu tiež vyvinúť spôsoby, ako zabrániť imunitnému systému, aby ich napadol. Napríklad niektoré rakovinové bunky vytvárajú na svojom povrchu špeciálne proteíny, ktoré T-bunkám povedia, aby na ne neútočili.
Chemoterapia a radiačná terapia boli tradičné spôsoby liečby rakoviny. Imunoterapia je typ liečby, ktorá zlepšuje schopnosť tela detekovať a napádať rakovinové bunky pomocou imunitného systému tela.
Je to aktívna oblasť klinického výskumu a existujú osvedčené imunoterapeutické liečby. Tieto zahŕňajú terapiu monoklonálnymi protilátkami (rituximab alebo obinutuzumab), iné cielené terapie (napr. Pembrolizumab pri Hodgkinovom lymfóme a primárnom mediastinálnom B-bunkovom lymfóme) a najnovšie terapiu T-buniek chimérickým antigénovým receptorom (CAR).
Čo je CAR T-bunková terapia?
CAR T-bunková terapia je nový typ imunoterapie, ktorá využíva pacientove vlastné T-bunky na rozpoznanie a napadnutie rakovinových buniek. CAR T-bunková terapia využíva špeciálne upravené T-bunky na priame a presné zacielenie na určité druhy rakoviny, vrátane niektorých podtypov B-bunkového lymfómu. Preprogramované T-bunky posilňujú imunitný systém, aby napadol a zabil bunky lymfómu.
Časť pacientových vlastných T-buniek sa odoberie z krvi pomocou postupu nazývaného aferéza. Tieto bunky sú geneticky prerobené v špeciálnom laboratóriu, takže teraz nesú na svojom povrchu špeciálne štruktúry nazývané chimérické antigénne receptory (CAR). CAR sú proteíny, ktoré sú navrhnuté tak, aby sa pripojili k špecifickému cieľu na rakovinových bunkách. Pre v súčasnosti schválené produkty sa tento proteín nazýva CD19, ktorý sa nachádza na povrchu normálnych a rakovinových B-buniek.
Vyrobené CAR T-bunky sa potom opätovne infúzia do pacienta (ako transfúzia krvi). Keď sa naviažu na svoj cieľový receptor, rýchlo sa množia a zabíjajú cieľové bunky, čo je v tomto prípade B-bunkový lymfóm a normálne B-lymfocyty. Pokračujú v množení a napádajú rakovinové bunky, až kým všetky nezmiznú.
V niektorých prípadoch sa predpokladá, že CAR T-bunky naďalej žijú v tele (nazývané „perzistencia“) a môžu naďalej udržiavať lymfóm alebo leukémiu na uzde. To je dôvod, prečo mnohí považujú CAR T-bunky za „živú drogu“.
Kto má nárok na CAR T-bunkovú terapiu?
CAR T-bunková terapia je v Austrálii verejne financovaná pre ľudí, ktorí spĺňajú prísne kritériá oprávnenosti, ktoré bude nasledovať odborná lekárska komisia. Pacienti, u ktorých bola diagnostikovaná jedna z uvedených chorôb B-buniek, u ktorých došlo k relapsu po najmenej 2 predchádzajúcich terapiách alebo sú refraktérni (neodpovedali na chemoterapiu) a sú zdravotne spôsobilí, môžu mať nárok na terapiu T-buniek CAR. CAR T-bunková terapia môže mať vážne vedľajšie účinky a nie je vhodná pre každého.
Väčšina pacientov zvyčajne prechádza do remisie po podaní súčasnej štandardnej liečby prvej línie, ktorá zvyčajne zahŕňa chemoterapiu a monoklonálnu protilátku. CAR T-bunková terapia je veľmi drahá a stojí viac ako 500,000 XNUMX dolárov na pacienta. Vysoké náklady sú spôsobené špeciálnym výrobným procesom, ktorý je potrebný na vytvorenie CAR T-buniek. Len niektoré onkologické centrá budú špeciálne vyškolené na podávanie infúzií CAR T-bunkovej terapie a na riadenie starostlivosti o pacienta.
Vhodné môžu byť nasledujúce podtypy lymfómov:
- Difúzny veľký B-bunkový lymfóm
- Transformovaný folikulárny lymfóm
- Folikulárny lymfóm 3. stupňa
- Primárny mediastinálny B-bunkový lymfóm
- B-bunkový akútny lymfoblastický lymfóm (B-ALL) pre ľudia mladší ako 26
- Lymfóm z plášťových buniek.
CAR T-bunková terapia v Austrálii
V Austrálii boli dva produkty, ktoré dostali kladné odporúčanie od Poradného výboru pre lekárske služby (MSAC) a oba budú čoskoro verejne financované. Tieto produkty zahŕňajú:
- KymriahTM (tisagenlecleucel) produkt Novartis a je financovaný z verejných zdrojov v Austrálii
- YescartaTM (axicabtagene ciloleucel) produkt Gilead a je verejne financovaný v Austrálii
- TecartusTM (brexukabtagene autoeucel) produkt Gilead, ktorý je verejne financovaný v Austrálii.
Všetky odporúčania diskutujú medicínski odborníci na národnom týždennom stretnutí CAR T-buniek. Pre viac informácií kontaktujte svojho hematológa alebo Lymphoma Australia.
Kde môžem absolvovať CAR T-bunkovú terapiu?
Dospelí | Deti |
Západnej Austrálie Nemocnica Fiony Stanleyovej Nový Južný Wales Kráľovská nemocnica princa Alfreda Nemocnica Westmead Victoria Peter MacCallum Cancer Center Queensland Royal Brisbane a ženská nemocnica | Queensland Queenslandská detská nemocnica Nový Južný Wales Detská nemocnica v Sydney Victoria Kráľovská detská nemocnica Alfred Hopital |
Proces CAR T-buniek
CAR T-bunky sa vyrábajú individuálne pre každú osobu. Môžete dostať iné liečby, ako je chemoterapia (premosťovacia terapia), aby ste udržali svoj lymfóm pod kontrolou počas tvorby CAR T-buniek (3-6 týždňov).
- odber T-buniek: Pacientovi sa odoberie krv. Biele krvinky, ktoré zahŕňajú T-bunky, sa oddelia a zvyšok krvi sa vráti späť do krvného obehu pacienta prostredníctvom aferézy (podobne ako pri zbere kmeňových buniek). T-bunky pacienta sa posielajú do laboratória na výrobu.
- Výroba CAR T-buniek: T-bunky sú modifikované alebo geneticky upravené (zmenené), aby mohli nájsť a zabiť rakovinové bunky. Vytvorené T-bunky sa teraz nazývajú CAR T-bunky. CAR T-bunky pacienta sa množia, kým ich nie sú milióny, a potom sa zmrazia. CAR T-bunky sú potom odoslané späť do nemocnice pacienta. Tento proces môže trvať niekoľko týždňov.
- chemoterapia: Pacient dostane chemoterapiu (lymfodepléciu), aby sa znížil počet normálnych T-buniek v tele, aby sa vytvoril priestor pre CAR T-bunky, aby sa mohli po podaní zväčšiť (znásobiť). Typicky je touto chemoterapiou fludarabín a cyklofosfamid.
- Infúzia T-buniek CAR: CAR T-bunky pacienta sa rozmrazia a potom sa vrátia späť do krvného obehu pacienta, podobne ako pri transfúzii krvi alebo kmeňových bunkách.
- V tele pacienta: CAR T-bunky sa rýchlo množia v krvnom obehu pacienta. CAR T-bunka nájde a zabije bunky lymfómu. CAR T-bunky môžu zostať v krvnom obehu a zaútočiť, ak sa lymfóm vráti.
- Recovery: Počas liečby a po nej bude pacient starostlivo sledovaný. Pacienti, ktorí dostávajú CAR T-bunkovú terapiu, majú obdobie zotavenia približne 2-3 mesiace. Počas tohto obdobia sa budú u pacientov hodnotiť vedľajšie účinky a odpoveď na liečbu. Počas aspoň prvých 30 dní po prepustení z nemocnice musia pacienti zostať blízko (do 20 minút) svojej ošetrujúcej nemocnici kvôli pravidelnej kontrole alebo urgentnej starostlivosti, ak je to potrebné.
Možné vedľajšie účinky terapie CAR T-bunkami
Všetky lieky a liečba rakoviny môžu spôsobiť vedľajšie účinky. CAR T-bunková terapia je nový typ liečby a keďže výskumníci lepšie rozumejú liečbe, tak aj zvládanie týchto vedľajších účinkov. CAR T-bunková terapia môže spôsobiť vážne vedľajšie účinky a liečba sa poskytuje len v nemocniciach, kde sú zariadenia a odborný personál na účinné zvládnutie týchto vedľajších účinkov.
Je dôležité poznamenať, že nie všetci pacienti budú schopní tolerovať niektoré z možných vedľajších účinkov, a preto je potrebné pred začatím liečby CAR T-bunkami starostlivo zvážiť zdravotný a zdravotný stav každého pacienta.
Niektoré z bežných vedľajších účinkov môžu postihnúť významnú časť pacientov a môžu viesť k predĺženej hospitalizácii. Frekvencia týchto vedľajších účinkov môže súvisieť s použitým liekom a faktormi súvisiacimi s pacientom a chorobou. Tie obsahujú:
- Syndróm uvoľňovania cytokínov
- Horúčka a zimnica
- Nízky krvný tlak a nízka hladina kyslíka
- Problémy s nervovým systémom vrátane; problémy s mozgom (encefalopatia), bolesť hlavy, zášklby alebo triaška (tremor) alebo závrat
- Rýchla srdcová frekvencia (tachykardia) a zmeny srdcového rytmu (arytmia)
- Únava (extrémna únava)
- Kašeľ
- Tráviace symptómy; nevoľnosť, vracanie, znížená chuť do jedla, hnačka a zápcha
- Febrilná neutropénia (nízky počet neutrofilov – imunitný systém) a infekcie
Čo je syndróm uvoľnenia cytokínov (CRS)?
Syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS) je potenciálne závažný vedľajší účinok a je spojený s terapiou CAR T-bunkami. Cytokíny sú chemické prenášače, ktoré pomáhajú T-bunkám vykonávať ich funkcie, ktoré sa vytvárajú, keď sa CAR T-bunky množia v tele a zabíjajú rakovinové bunky. Symptómy CRS sa môžu pohybovať od miernych príznakov podobných chrípke až po závažnejšie príznaky.
T-bunky sú navrhnuté tak, aby uvoľňovali cytokíny (chemické prenášače), ktoré pomáhajú stimulovať a riadiť imunitnú odpoveď. V prípade CRS dochádza k rýchlemu a masívnemu uvoľňovaniu cytokínov do krvného obehu, čo môže spôsobiť nebezpečne vysoké horúčky a znížiť krvný tlak. Toto môže byť známe aj ako „cytokínová búrka“.
Symptómy syndrómu uvoľnenia cytokínov
CRS má tendenciu vzniknúť v priebehu 1 až 5 dní po reinfúzii CAR T-buniek do pacienta, hoci v niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť aj o týždne neskôr. U väčšiny pacientov je stav dostatočne mierny, že sa dá zvládnuť podpornou liečbou a monitorovaním.
Príznaky a symptómy môžu zahŕňať:
- Horúčka
- únava
- Strata chuti do jedla
- Bolesť svalov a kĺbov
- Nevoľnosť a zvracanie
- Hnačka
- vyrážky
- Rýchle dýchanie
- Rýchla srdcová frekvencia
- Nízky krvný tlak
- Záchvaty
- Bolesť hlavy
- Zmätenosť alebo delírium
- halucinácie
- Tremor
- Strata koordinácie
Liečba syndrómu uvoľnenia cytokínov
U mnohých pacientov možno CRS zvládnuť štandardnými podpornými terapiami, ako sú steroidy alebo intravenózne tekutiny. Ako výskumníci získali viac skúseností s CAR T-bunkovou terapiou, učia sa, ako lepšie zvládať závažnejšie prípady CRS.
Štandardnou terapiou pacientov na zvládnutie závažného CRS je podávanie lieku nazývaného tocilizumab (ActemraTM). Toto je predtým známy liek na liečbu iných zápalových stavov, ktorý sa používa na blokovanie cytokínu nazývaného IL-6. IL-6 je cytokín, ktorý je vylučovaný vo vysokých hladinách T-bunkami v reakcii na zápal.
Niektorí pacienti musia byť prijatí na zvládnutie vedľajších účinkov a môžu byť v nemocnici asi týždeň. Niektorí pacienti musia byť prijatí na ďalšiu podporu na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS).
Problémy s nervovým systémom
Mnoho ľudí liečených CAR T-bunkovou terapiou môže pociťovať problémy s nervovým systémom v priebehu niekoľkých dní liečby, hoci problémy sa môžu objaviť až 8 týždňov po liečbe. Problémy s nervovým systémom sú zvyčajne mierne a zlepšujú sa v priebehu niekoľkých týždňov.
Najčastejšie problémy, ktoré sa vyvinú, môžu ovplyvniť spôsob, akým funguje váš mozog, pričom symptómy môžu zahŕňať tras, bolesti hlavy, zmätenosť, stratu rovnováhy, problémy s rozprávaním, záchvaty a niekedy aj halucinácie. Tieto vedľajšie účinky vo všeobecnosti ustúpia po niekoľkých dňoch, hoci u niektorých môžu trvať týždne.
Obnova terapie CAR T-bunkami
Zotavenie môže chvíľu trvať, pretože sa obnovuje imunitný systém pacienta. Obdobie akútneho zotavenia a dôkladné monitorovanie je zvyčajne 30 dní po infúzii CAR T-buniek. Počas tejto doby sa pacienti musia zdržať do 20 minút od liečebného centra pre rakovinu. Vždy musia mať pri sebe aj opatrovateľa, ktorý bude sledovať príznaky horúčky, infekcie a neurologických ťažkostí. Väčšina pacientov sa v tomto období cíti unavená a nemá veľkú chuť do jedla.
Vedľajšie účinky na imunitný systém
Keďže terapia T-bunkami CAR ovplyvňuje váš imunitný systém, po liečbe môžete byť vystavení väčšiemu riziku infekcie vrátane závažných infekcií. Vaše biele krvinky môžu byť nízke a niektorí ľudia majú veľmi nízke hladiny B-buniek a nízke hladiny protilátok (protilátky sú proteíny, ktoré B-bunky produkujú, aby vám pomohli bojovať s infekciou). Tieto problémy môžu vášmu telu sťažiť boj s infekciami. Môžu vám byť podané lieky na prevenciu infekcií. Ak máte nízke hladiny protilátok, možno budete potrebovať substitučnú imunoglobulínovú terapiu (infúziu protilátok), ktorá pomôže posilniť váš imunitný systém.
Klinické skúšky v Austrálii
Vo svete v súčasnosti prebieha množstvo klinických štúdií pre množstvo rôznych druhov rakoviny krvi a rakoviny solídnych nádorov. Ukázalo sa, že je najúspešnejší pri niektorých B-bunkových lymfómoch. V súčasnosti sú dostupné klinické štúdie B-bunkového lymfómu v celej Austrálii (od prvolíniovej liečby) pre:
- Difúzny veľký B-bunkový lymfóm
- Folikulárny lymfóm
- Lymfóm z plášťových buniek
- B-bunkový non-Hodgkinov lymfóm
- Chronická lymfocytová leukémia
Viac informácií nájdete na webovej stránke „Porozumenie klinickým skúškam“ alebo si pozrite www.clinicaltrials.gov
Medzinárodné klinické skúšky
Vo svete existuje mnoho klinických štúdií pre terapiu CAR T-bunkami. Vedúce krajiny vo vývoji a klinických štúdiách sa nachádzajú v USA a Európe. Existujú klinické štúdie, ktoré sa zaoberajú mnohými rôznymi lymfómami a leukémiami z prvej línie liečby a v podmienkach relapsu alebo refraktérnej liečby.
Klinické skúšky terapie CAR T-bunkami u ľudí sa začali v roku 2012. FDA (Food and Drug Administration v USA) ju schválila až v roku 2017, ktorá odvtedy zaznamenala rýchly globálny pokrok v používaní terapie CAR T-bunkami.
Výskumníci sa stále snažia pochopiť, ako táto terapia funguje, zlepšuje vedľajšie účinky a zlepšuje výsledky pre pacientov. Ide o rýchlo sa rozvíjajúcu oblasť výskumu a vzrušujúce, ako ďaleko zašiel v krátkom čase.
Viac informácií nájdete na webovej stránke „Porozumenie klinickým skúškam“ alebo si pozrite www.clinicaltrials.gov
Pre ďalšie informácie
- Porozprávajte sa so svojím hematológom o tom, či ste spôsobilí alebo vhodné na terapiu T-bunkami CAR. Ak áno, váš hematológ môže zariadiť odporúčanie.
- V prípade akýchkoľvek otázok týkajúcich sa oprávnenosti pacienta na terapiu T-buniek CAR alebo toho, ako môžu pacienti získať prístup k tejto liečbe, pošlite e-mail: CAR-T.enquiry@petermac.org
- Môžete sa obrátiť na linku podpory lymfómovej sestry: T 1800 953 081 alebo e-mailom: sestra@lymphoma.org.au pre ďalšie informácie alebo rady.
Nahrané prezentácie, rozhovory s odborníkmi a zdroje
Aktualizácia o CAR T-bunkovej terapii v Austrálii – vzdelávacie stretnutie, ktoré sa konalo 21. novembra 2020
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Nové terapie agresívneho lymfómu a CAR T-bunková terapia
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
CAR T-bunkové terapie a čo to znamená pre pacientov
Spolupráca Lymphoma Coalition a Acute Leukemia Advocates Network – 30. júna 2022
Rozhovory s odborníkmi Americkej hematologickej spoločnosti (ASH).
Rozhovory expertov Európskej hematologickej asociácie
Komiks CAR T-cell – CLL Society
Niekoľko otázok, ktoré by ste sa mali opýtať svojho lekára
Mám nárok na CAR T-bunkovú terapiu?
Sú v Austrálii dostupné klinické štúdie CAR T-bunkovej terapie, na ktoré môžem mať nárok?
Existujú nejaké iné liečby, ktoré sú pre mňa lepšie?
Sú pre mňa k dispozícii ďalšie klinické štúdie?
Táto stránka bola naposledy aktualizovaná v auguste 2020
Sprievodca pre pacienta a rodinu CAR T-bunkovou terapiou - Skúsenosti pacienta
Nižšie uvedené video“Sprievodca pre pacienta a rodinu CAR T-bunkovou terapiou" bol vyvinutý vládou NSW. Kvôli ich nastaveniam ochrany osobných údajov to nemôžeme prehrať na našej webovej stránke, ale ak vy kliknite na modré tlačidlo “Sledujte na Vimeo" k tomuto videu máte prístup zadarmo.
