In questa pagina parleremo della terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR).
Panoramica
Comprensione della terapia con cellule CAR-T nel linfoma
Dott. Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
La terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) è un tipo di immunoterapia che utilizza il sistema immunitario di una persona per cercare di distruggere le cellule del linfoma.
Il sistema immunitario normalmente ci protegge ed è la difesa del corpo contro le infezioni e le malattie, compreso il cancro. È costituito da una rete di organi e globuli bianchi specializzati chiamati linfociti. Esistono tre tipi di linfociti che includono:
- Linfociti B (cellule B) – che producono anticorpi per combattere le infezioni
- Linfociti T (cellule T) – aiutare le cellule B a produrre anticorpi per identificare le cellule infette, combattere le infezioni e uccidere direttamente le cellule infette o cancerose nel corpo
- Cellule natural killer (NK). – attaccano anche le cellule tumorali, le cellule infette e uccidono i virus
Quando i linfociti ottengono determinati cambiamenti genetici, si dividono e crescono in modo incontrollabile con conseguente linfoma. Ciò fa sì che il sistema immunitario non sia in grado di rilevare le cellule cancerose anormali o non sia in grado di distruggerle. Le cellule tumorali possono anche sviluppare modi per impedire al sistema immunitario di attaccarle. Ad esempio, alcune cellule tumorali producono speciali proteine sulla loro superficie che dicono alle cellule T di non attaccarle.
La chemioterapia e la radioterapia sono stati i modi tradizionali per curare il cancro. L'immunoterapia è un tipo di trattamento che migliora la capacità del corpo di rilevare e attaccare le cellule tumorali utilizzando il sistema immunitario del corpo.
È un'area attiva di ricerca clinica e ci sono comprovati trattamenti immunoterapici. Questi includono la terapia con anticorpi monoclonali (rituximab o obinutuzumab), altre terapie mirate (ad es. Pembrolizumab nel linfoma di Hodgkin e nel linfoma primario a cellule B del mediastino) e più recentemente la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR).
Che cos'è la terapia con cellule T CAR?
La terapia con cellule CAR T è un nuovo tipo di immunoterapia che utilizza le cellule T del paziente per riconoscere e attaccare le cellule tumorali. La terapia con cellule CAR T utilizza cellule T appositamente modificate per colpire direttamente e con precisione alcuni tipi di cancro, inclusi alcuni sottotipi di linfoma a cellule B. Le cellule T riprogrammate rafforzano il sistema immunitario per attaccare e uccidere le cellule del linfoma.
Una frazione delle cellule T di un paziente viene raccolta dal sangue utilizzando una procedura chiamata aferesi. Queste cellule sono geneticamente riprogettate in un laboratorio speciale, quindi ora portano sulla loro superficie strutture speciali chiamate recettori chimerici dell'antigene (CAR). Le CAR sono proteine progettate per attaccarsi a un bersaglio specifico sulle cellule tumorali. Per i prodotti attualmente approvati, quella proteina si chiama CD19 e si trova sulla superficie delle cellule B normali e cancerose.
Le cellule CAR T prodotte vengono quindi reinfuse nel paziente (come una trasfusione di sangue). Quando si legano al loro recettore bersaglio, si moltiplicano rapidamente e uccidono le cellule bersaglio che in questo caso sono il linfoma a cellule B e i linfociti B normali. Continuano a moltiplicarsi e ad attaccare le cellule tumorali finché non sono sparite tutte.
In alcuni casi, si pensa che le cellule CAR T continuino a vivere nel corpo (chiamato “persistenza”) e possano continuare a tenere a bada il linfoma o la leucemia. Questo è il motivo per cui molti pensano alle cellule CAR-T come a una "droga vivente".
Chi è idoneo per la terapia con cellule CAR-T?
La terapia con cellule CAR-T è finanziata pubblicamente in Australia per le persone che soddisfano i severi criteri di ammissibilità che saranno seguiti da un gruppo medico esperto. I pazienti a cui è stata diagnosticata una delle malattie delle cellule B elencate, che hanno avuto una ricaduta dopo almeno 2 terapie precedenti o sono refrattari (non hanno risposto alla chemioterapia) e sono idonei dal punto di vista medico, possono essere idonei per la terapia con cellule T CAR. La terapia con cellule CAR-T può avere gravi effetti collaterali e non è adatta a tutti.
La maggior parte dei pazienti di solito va in remissione dopo aver ricevuto l'attuale terapia standard di prima linea che di solito include la chemioterapia e un anticorpo monoclonale. La terapia con cellule CAR-T è molto costosa e costa oltre $ 500,000 per paziente. L'alto costo è dovuto al processo di produzione specializzato che è necessario per creare cellule CAR-T. Solo alcuni centri oncologici saranno appositamente formati per infondere la terapia con cellule T CAR e gestire la cura del paziente.
I seguenti sottotipi di linfoma possono essere ammissibili:
- Linfoma diffuso a grandi cellule B.
- Linfoma follicolare trasformato
- Linfoma follicolare di grado 3b
- Linfoma primitivo a cellule B del mediastino
- Linfoma linfoblastico acuto a cellule B (B-ALL) per persone di età inferiore a 26
- Linfoma a cellule mantellari.
Terapia CAR-T in Australia
In Australia, ci sono stati due prodotti che hanno ricevuto una raccomandazione positiva dal Medical Services Advisory Committee (MSAC) e presto saranno entrambi finanziati con fondi pubblici. Questi prodotti includono:
- KymriaTM (tisagenlecleucel) un prodotto Novartis ed è finanziato pubblicamente in Australia
- SìcartaTM (axicabtagene ciloleucel) un prodotto Gilead ed è finanziato pubblicamente in Australia
- TecartoTM (brexucabtagene autoeucel) un prodotto Gilead finanziato con fondi pubblici in Australia.
Tutti i rinvii vengono discussi da esperti medici in una riunione settimanale nazionale CAR T-cell. Per ulteriori informazioni, rivolgiti al tuo ematologo o a Lymphoma Australia.
Dove posso sottopormi alla terapia con cellule CAR T?
Adulti | Bambini |
Australia Occidentale Ospedale Fiona Stanley Nuovo Galles del Sud Ospedale Royal Prince Alfred Ospedale Westmead Vittoria Peter MacCallum Cancer Center Queensland Royal Brisbane e Ospedale delle donne | Queensland Ospedale pediatrico del Queensland Nuovo Galles del Sud Ospedale pediatrico di Sydney Vittoria Ospedale pediatrico reale L'Ospedale Alfredo |
Il processo delle cellule CAR-T
Le cellule CAR-T sono prodotte individualmente per ogni persona. Potresti ricevere altri trattamenti, come la chemioterapia (terapia ponte), per tenere sotto controllo il tuo linfoma mentre vengono prodotte le cellule CAR-T (3-6 settimane).
- Raccolta di cellule T: Il sangue viene prelevato dal paziente. I globuli bianchi, che includono i linfociti T, vengono separati e il resto del sangue viene rimesso nel flusso sanguigno del paziente tramite aferesi (simile alla raccolta delle cellule staminali). Le cellule T del paziente vengono inviate al laboratorio per la produzione.
- Produzione di cellule CAR-T: Le cellule T sono modificate o geneticamente modificate (cambiate) in modo che possano trovare e uccidere le cellule tumorali. Le cellule T ingegnerizzate sono ora chiamate cellule T CAR. Le cellule CAR-T del paziente vengono moltiplicate fino a diventare milioni e poi vengono congelate. Le cellule CAR-T vengono quindi rispedite all'ospedale del paziente. Questo processo può richiedere diverse settimane.
- Chemioterapia: Il paziente riceverà la chemioterapia (linfodeplezione), per ridurre il numero di cellule T normali nel corpo per fare spazio alle cellule T CAR, in modo che possano espandersi (moltiplicarsi) una volta somministrate. Tipicamente, questa chemioterapia è fludarabina e ciclofosfamide.
- Infusione di cellule CAR-T: Le cellule CAR-T del paziente vengono scongelate e quindi rimesse nel flusso sanguigno del paziente, in modo simile a quando si riceve una trasfusione di sangue o cellule staminali.
- Nel corpo del paziente: Le cellule CAR-T si moltiplicano rapidamente nel flusso sanguigno del paziente. La cellula T CAR trova e uccide le cellule del linfoma. Le cellule CAR-T possono rimanere nel flusso sanguigno per attaccare se il linfoma ritorna.
- Recupero: Il paziente sarà attentamente monitorato durante e dopo il trattamento. I pazienti che ricevono la terapia con cellule CAR-T hanno un periodo di recupero di circa 2-3 mesi. Durante questo periodo, i pazienti saranno valutati per gli effetti collaterali e la risposta al trattamento. Durante almeno i primi 30 giorni dopo la dimissione dall'ospedale, i pazienti devono rimanere vicini (entro 20 minuti) all'ospedale curante per un follow-up regolare o cure urgenti se necessario.
Possibili effetti collaterali della terapia con cellule CAR-T
Tutti i farmaci e i trattamenti contro il cancro possono causare effetti collaterali. La terapia con cellule CAR-T è un nuovo tipo di trattamento e, poiché i ricercatori comprendono meglio il trattamento, lo è anche la gestione di questi effetti collaterali. La terapia con cellule CAR-T può causare gravi effetti collaterali e il trattamento viene somministrato solo in ospedali dotati delle strutture e del personale specializzato per gestire efficacemente questi effetti collaterali.
È importante notare che non tutti i pazienti saranno in grado di tollerare alcuni dei possibili effetti collaterali e pertanto lo stato medico e di salute di ogni paziente necessita di un'attenta considerazione prima di intraprendere la terapia con cellule CAR-T.
Alcuni degli effetti indesiderati comuni possono interessare una percentuale significativa di pazienti e possono portare a un ricovero prolungato. La frequenza di questi effetti indesiderati può essere correlata al prodotto utilizzato ea fattori correlati al paziente e alla malattia. Questi includono:
- sindrome da rilascio di citochine
- Febbre e brividi
- Bassa pressione sanguigna e bassi livelli di ossigeno
- Problemi del sistema nervoso inclusi; problemi cerebrali (encefalopatia), mal di testa, spasmi o tremori (tremore) o capogiri
- Battito cardiaco accelerato (tachicardia) e alterazioni del ritmo cardiaco (aritmia)
- Affaticamento (stanchezza estrema)
- Tosse
- Sintomi digestivi; nausea, vomito, riduzione dell'appetito, diarrea e costipazione
- Neutropenia febbrile (bassi neutrofili – sistema immunitario) e infezioni
Cos'è la sindrome da rilascio di citochine (CRS)?
La sindrome da rilascio di citochine (CRS) è un effetto collaterale potenzialmente grave ed è associata alla terapia con cellule CAR-T. Le citochine sono messaggeri chimici che aiutano le cellule T a svolgere le loro funzioni, che vengono prodotte quando le cellule CAR T si moltiplicano nel corpo e uccidono le cellule tumorali. I sintomi della CRS possono variare da lievi sintomi simil-influenzali a sintomi più gravi.
Le cellule T sono progettate per rilasciare citochine (messaggeri chimici), che aiutano a stimolare e dirigere la risposta immunitaria. Nel caso della CRS, c'è un rilascio rapido e massiccio di citochine nel flusso sanguigno, che può causare febbri pericolosamente alte e abbassare la pressione sanguigna. Questo può anche essere conosciuto come una "tempesta di citochine".
Sintomi della sindrome da rilascio di citochine
La CRS tende a insorgere entro 1-5 giorni dopo che le cellule CAR-T sono state reinfuse nel paziente, anche se in alcuni casi può verificarsi settimane dopo. Per la maggior parte dei pazienti, la condizione è abbastanza lieve da poter essere gestita con terapia di supporto e monitoraggio.
Segni e sintomi possono includere:
- Febbre
- stanchezza
- Perdita di appetito
- Dolori muscolari e articolari
- Nausea e vomito
- Diarrea
- Eruzioni cutanee
- Respirazione veloce
- Battito cardiaco veloce
- Bassa pressione sanguigna
- Convulsioni
- Mal di testa
- Confusione o delirio
- Allucinazioni
- Tremore
- Perdita di coordinazione
Trattamento della sindrome da rilascio di citochine
Per molti pazienti, la CRS può essere gestita con terapie di supporto standard come steroidi o fluidi per via endovenosa. Man mano che i ricercatori acquisiscono maggiore esperienza con la terapia con cellule CAR-T, stanno imparando a gestire meglio i casi più gravi di CRS.
Una terapia standard per i pazienti per gestire la CRS grave consiste nella somministrazione di un farmaco chiamato tocilizumab (ActemraTM). Questo è un farmaco precedentemente noto per il trattamento di altre condizioni infiammatorie, che viene utilizzato per bloccare una citochina chiamata IL-6. IL-6 è una citochina secreta ad alti livelli dalle cellule T in risposta all'infiammazione.
Alcuni pazienti devono essere ricoverati per la gestione degli effetti collaterali e possono rimanere in ospedale per circa una settimana. Alcuni pazienti devono essere ricoverati per ulteriore supporto nell'unità di terapia intensiva (ICU).
Problemi al sistema nervoso
Molte persone trattate con la terapia con cellule CAR-T possono manifestare problemi al sistema nervoso entro pochi giorni dal trattamento, sebbene i problemi possano svilupparsi fino a 8 settimane dopo il trattamento. I problemi del sistema nervoso sono generalmente lievi e migliorano in un paio di settimane.
I problemi più comuni che si sviluppano possono influenzare il modo in cui funziona il cervello, dove i sintomi possono includere tremori, mal di testa, confusione, perdita di equilibrio, difficoltà a parlare, convulsioni e talvolta allucinazioni. Questi effetti collaterali generalmente regrediscono dopo pochi giorni, anche se per alcuni possono durare settimane.
Recupero della terapia con cellule CAR-T
Il recupero può richiedere tempo poiché il sistema immunitario del paziente si riprende. Il periodo di recupero acuto e un attento monitoraggio è in genere di 30 giorni dopo l'infusione di cellule T CAR. Durante questo periodo i pazienti devono rimanere entro 20 minuti dal centro di cura del cancro. Devono inoltre avere sempre con sé un assistente per monitorare i segni di febbre, infezione e difficoltà neurologiche. La maggior parte dei pazienti si sente stanca e non ha molto appetito durante questo periodo.
Effetti collaterali del sistema immunitario
Poiché la terapia con cellule CAR-T influisce sul sistema immunitario, potresti essere maggiormente a rischio di infezione, comprese infezioni gravi dopo il trattamento. I tuoi globuli bianchi potrebbero essere bassi e alcune persone hanno livelli molto bassi di cellule B e bassi livelli di anticorpi (gli anticorpi sono proteine che le cellule B producono per aiutarti a combattere le infezioni). Questi problemi possono rendere difficile per il tuo corpo combattere le infezioni. È possibile che ti vengano somministrati farmaci per aiutare a prevenire le infezioni. Se hai bassi livelli di anticorpi, potresti aver bisogno di una terapia sostitutiva con immunoglobuline (infusione di anticorpi) per rafforzare il tuo sistema immunitario.
Studi clinici in Australia
Ci sono molti studi clinici attualmente condotti in tutto il mondo per una serie di diversi tumori del sangue e tumori solidi. È stato dimostrato che ha più successo in alcuni linfomi a cellule B. Attualmente sono disponibili studi clinici per il linfoma a cellule B in tutta l'Australia (dal trattamento di prima linea) per:
- Linfoma diffuso a grandi cellule B.
- Linfoma follicolare
- Linfoma a cellule del mantello
- Linfoma non Hodgkin a cellule B.
- Leucemia linfatica cronica
Per ulteriori informazioni, vedere la pagina Web 'Understanding Clinical Trials' o vedere www.clinicaltrials.gov
Sperimentazioni cliniche internazionali
Ci sono molti studi clinici per la terapia con cellule T CAR in tutto il mondo. I paesi leader nello sviluppo e negli studi clinici si trovano negli Stati Uniti e in Europa. Esistono studi clinici che esaminano molti diversi linfomi e leucemie dalla terapia di prima linea e nel contesto recidivato o refrattario.
Gli studi clinici per la terapia con cellule CAR-T negli esseri umani sono iniziati nel 2012. È stato approvato dalla FDA (Food and Drug Administration negli Stati Uniti) solo nel 2017, che da allora ha visto rapidi progressi globali nell'uso della terapia con cellule CAR-T.
I ricercatori stanno ancora cercando di capire come funziona questa terapia, migliorando gli effetti collaterali e migliorando i risultati per i pazienti. È un'area di ricerca in rapido sviluppo ed entusiasmante quanto lontano sia arrivato in breve tempo.
Per ulteriori informazioni, vedere la pagina Web 'Understanding Clinical Trials' o vedere www.clinicaltrials.gov
Per maggiori informazioni
- Parla con il tuo ematologo per sapere se sei idoneo o appropriato per la terapia con cellule T CAR. In tal caso, il tuo ematologo può organizzare un rinvio.
- Per qualsiasi domanda relativa all'idoneità del paziente alla terapia con cellule CAR-T o a come i pazienti possono accedere a questo trattamento, inviare un'e-mail a: CAR-T.enquiry@petermac.org
- Puoi contattare la Lymphoma Nurse Support Line: T 1800 953 081 o email: nurse@lymphoma.org.au per ulteriori informazioni o consigli.
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Alcune domande da porre al medico
Sono idoneo per la terapia con cellule CAR-T?
In Australia sono disponibili studi clinici sulla terapia con cellule T CAR a cui potrei essere idoneo?
Ci sono altri trattamenti che sono migliori per me?
Sono disponibili altri studi clinici per me?
Questa pagina è stata aggiornata l'ultima volta ad agosto 2020
Guida del paziente e della famiglia alla terapia con cellule CAR-T - L'esperienza del paziente
Il video qui sotto “Guida del paziente e della famiglia alla terapia con cellule CAR-T" è stato sviluppato dal governo del NSW. A causa delle loro impostazioni sulla privacy non possiamo riprodurlo sulla nostra pagina web, ma se tu clicca sul pulsante blu “Guarda su Vimeo" puoi accedere a questo video gratuitamente.
