Na tej strani bomo razpravljali o terapiji T-celic s himernim antigenskim receptorjem (CAR).
Pregled
Razumevanje CAR T-celične terapije pri limfomu
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Terapija T-celic s himernim antigenskim receptorjem (CAR) je vrsta imunoterapije, ki uporablja lastni imunski sistem osebe, da poskuša uničiti celice limfoma.
Imunski sistem nas običajno ščiti in je obramba telesa pred okužbami in boleznimi, vključno z rakom. Sestavljen je iz mreže organov in specializiranih belih krvnih celic, imenovanih limfociti. Obstajajo tri vrste limfocitov, ki vključujejo:
- Limfociti B (celice B) – ki tvorijo protitelesa za boj proti okužbi
- Limfociti T (celice T) – pomaga B-celicam tvoriti protitelesa za prepoznavanje okuženih celic, boj proti okužbam in neposredno ubijanje okuženih ali rakavih celic v telesu
- Celice naravne ubijalke (NK). – napadajo tudi rakave celice, okužene celice in ubijajo viruse
Ko limfociti pridobijo določene genetske spremembe, se delijo in nenadzorovano rastejo, kar povzroči limfom. Posledica tega je, da imunski sistem ne more zaznati nenormalnih rakavih celic ali jih ne more uničiti. Rakave celice lahko razvijejo tudi načine, ki preprečujejo, da bi jih napadel imunski sistem. Na primer, nekatere rakave celice na svoji površini tvorijo posebne beljakovine, ki T-celicam sporočajo, naj jih ne napadajo.
Kemoterapija in radioterapija sta tradicionalni načini zdravljenja raka. Imunoterapija je vrsta zdravljenja, ki izboljša sposobnost telesa za odkrivanje in napad rakavih celic z uporabo imunskega sistema telesa.
To je aktivno področje kliničnih raziskav in obstajajo dokazana imunoterapevtska zdravljenja. Ti vključujejo zdravljenje z monoklonskimi protitelesi (rituksimab ali obinutuzumab), druga ciljna zdravljenja (npr. pembrolizumab pri Hodgkinovem limfomu in primarnem mediastinalnem B-celičnem limfomu) in nazadnje zdravljenje s T-celičnimi receptorji himernega antigena (CAR).
Kaj je CAR T-celična terapija?
Terapija s T-celicami CAR je nova vrsta imunoterapije, ki uporablja bolnikove T-celice za prepoznavanje in napad na rakave celice. Terapija s T-celicami CAR uporablja posebej spremenjene T-celice za neposredno in natančno ciljanje na določene vrste raka, vključno z nekaterimi podtipi B-celičnega limfoma. Reprogramirane T-celice okrepijo imunski sistem, da napade in ubije celice limfoma.
Del bolnikovih lastnih T-celic se zbere iz krvi s postopkom, imenovanim afereza. Te celice so genetsko predelane v posebnem laboratoriju, tako da zdaj na svoji površini nosijo posebne strukture, imenovane himerni antigenski receptorji (CAR). CAR so beljakovine, ki so zasnovane tako, da se pritrdijo na določeno tarčo rakavih celic. Za trenutno odobrene izdelke se ta protein imenuje CD19, ki se nahaja na površini normalnih in rakavih B-celic.
Proizvedene T-celice CAR se nato ponovno vbrizgajo bolniku (kot transfuzija krvi). Ko se vežejo na svoj ciljni receptor, se hitro razmnožujejo in ubijejo ciljne celice, ki so v tem primeru B-celični limfom in normalni B limfociti. Še naprej se množijo in napadajo rakave celice, dokler vse ne izginejo.
V nekaterih primerih se domneva, da T-celice CAR še naprej živijo v telesu (imenovane "vztrajnost") in lahko še naprej preprečujejo limfom ali levkemijo. Zato mnogi mislijo, da so T-celice CAR "živa droga".
Kdo je primeren za zdravljenje s T-celicami CAR?
Zdravljenje s T-celicami CAR je v Avstraliji javno financirano za ljudi, ki izpolnjujejo stroga merila upravičenosti, ki jih bo spremljala strokovna medicinska komisija. Bolniki, pri katerih je bila diagnosticirana ena od navedenih bolezni B-celic, pri katerih se je bolezen ponovila po vsaj 2 predhodnih terapijah ali so neodzivni (niso se odzvali na kemoterapijo) in so zdravstveno sposobni, so lahko primerni za zdravljenje s T-celicami CAR. Terapija s T-celicami CAR ima lahko resne stranske učinke in ni primerna za vsakogar.
Večina bolnikov običajno pride v remisijo po prejemu trenutne standardne terapije prve izbire, ki običajno vključuje kemoterapijo in monoklonsko protitelo. Terapija s T-celicami CAR je zelo draga in stane več kot 500,000 USD na bolnika. Visoki stroški so posledica specializiranega proizvodnega procesa, ki je vključen v izdelavo T-celic CAR. Samo nekateri centri za raka bodo posebej usposobljeni za infundiranje terapije s T-celicami CAR in vodenje oskrbe bolnikov.
Primerni so lahko naslednji podtipi limfoma:
- Difuzni velik B-celični limfom
- Transformirani folikularni limfom
- Folikularni limfom stopnje 3b
- Primarni mediastinalni B-celični limfom
- B-celični akutni limfoblastni limfom (B-ALL) za osebe, mlajše od 26 let
- Limfom plaščnih celic.
CAR T-celična terapija v Avstraliji
V Avstraliji sta bila dva izdelka, ki sta imela pozitivno priporočilo Svetovalnega odbora za medicinske storitve (MSAC) in bosta oba kmalu javno financirana. Ti izdelki vključujejo:
- KymriahTM (tisagenlecleucel) Novartisov izdelek in je javno financiran v Avstraliji
- DakartaTM (axicabtagene ciloleucel) izdelek Gilead in je javno financiran v Avstraliji
- TekartTM (brexucabtagene autoeucel) izdelek Gilead, ki je javno financiran v Avstraliji.
O vseh napotitvah razpravljajo medicinski strokovnjaki na nacionalnem tedenskem srečanju T-celic CAR. Za več informacij se posvetujte s svojim hematologom ali pri Lymphoma Australia.
Kje lahko dobim CAR T-celično terapijo?
Odrasli | Otroci |
Western Australia Bolnišnica Fiona Stanley New South Wales Bolnišnica kraljevega princa Alfreda Bolnišnica Westmead Victoria Center za raka Peter MacCallum Queensland Royal Brisbane in ženska bolnišnica | Queensland Otroška bolnišnica Queensland New South Wales Otroška bolnišnica v Sydneyu Victoria Kraljevska otroška bolnišnica Bolnišnica Alfreda |
CAR T-celični proces
CAR T-celice se izdelajo individualno za vsako osebo. Morda boste prejeli druga zdravila, kot je kemoterapija (premostitvena terapija), da ohranite svoj limfom pod nadzorom, medtem ko nastajajo T-celice CAR (3-6 tednov).
- Zbiranje celic T: Pacientu se vzame kri. Bele krvne celice, ki vključujejo T-celice, se ločijo, preostala kri pa se z aferezo (podobno zbiranju matičnih celic) vrne v pacientov krvni obtok. Pacientove T-celice se pošljejo v laboratorij za izdelavo.
- Proizvodnja CAR T-celic: T-celice so modificirane ali gensko spremenjene (spremenjene), da lahko najdejo in ubijejo rakave celice. Ustvarjene T-celice se zdaj imenujejo CAR T-celice. Pacientove T-celice CAR se razmnožujejo, dokler jih ni na milijone, nato pa se zamrznejo. T-celice CAR se nato pošljejo nazaj v bolnikovo bolnišnico. Ta postopek lahko traja več tednov.
- Kemoterapija: Bolnik bo prejel kemoterapijo (limfodeplecija), da se zmanjša število normalnih T-celic v telesu, da se naredi prostor za T-celice CAR, da se lahko razširijo (pomnožijo), ko jih dajemo. Običajno je ta kemoterapija fludarabin in ciklofosfamid.
- CAR T-celična infuzija: Pacientove T-celice CAR se odmrznejo in nato vrnejo v pacientov krvni obtok, podobno kot bi prejeli transfuzijo krvi ali matične celice.
- V telesu bolnika: T-celice CAR se hitro razmnožujejo v pacientovem krvnem obtoku. T-celica CAR najde in ubije celice limfoma. T-celice CAR lahko ostanejo v krvnem obtoku in napadejo, če se limfom vrne.
- Obnovitev: Med in po zdravljenju bo bolnik skrbno nadzorovan. Bolniki, ki prejemajo terapijo s T-celicami CAR, imajo obdobje okrevanja približno 2-3 mesece. V tem obdobju bodo bolniki ocenjeni glede stranskih učinkov in odziva na zdravljenje. Vsaj prvih 30 dni po odpustu iz bolnišnice morajo bolniki ostati blizu (v 20 minutah) bolnišnice, v kateri se zdravijo, zaradi rednega spremljanja ali nujne oskrbe, če je potrebno.
Možni neželeni učinki zdravljenja s T-celicami CAR
Vsa zdravila in zdravljenje raka lahko povzročijo stranske učinke. Terapija s T-celicami CAR je nova vrsta zdravljenja in ko raziskovalci bolje razumejo zdravljenje, je boljše tudi obvladovanje teh stranskih učinkov. Terapija s T-celicami CAR lahko povzroči resne neželene učinke, zdravljenje pa se izvaja le v bolnišnicah z opremo in specializiranim osebjem za učinkovito obvladovanje teh stranskih učinkov.
Pomembno je omeniti, da vsi bolniki ne bodo mogli prenašati nekaterih možnih stranskih učinkov, zato je treba pred zdravljenjem s T-celicami CAR skrbno pretehtati zdravstveni in zdravstveni status vsakega bolnika.
Nekateri pogosti neželeni učinki lahko prizadenejo znaten delež bolnikov in lahko povzročijo podaljšano hospitalizacijo. Pogostnost teh neželenih učinkov je lahko povezana z uporabljenim izdelkom ter dejavniki, povezanimi z bolnikom in boleznijo. Tej vključujejo:
- Sindrom sproščanja citokinov
- Vročina in mrzlica
- Nizek krvni tlak in nizka raven kisika
- Težave z živčnim sistemom, vključno z; težave z možgani (encefalopatija), glavobol, trzanje ali tresenje (tremor) ali omotica
- Hiter srčni utrip (tahikardija) in spremembe srčnega ritma (aritmija)
- Utrujenost (skrajna utrujenost)
- kašelj
- Prebavni simptomi; slabost, bruhanje, zmanjšan apetit, driska in zaprtje
- Febrilna nevtropenija (nizko število nevtrofilcev – imunski sistem) in okužbe
Kaj je sindrom sproščanja citokinov (CRS)?
Sindrom sproščanja citokinov (CRS) je potencialno resen neželeni učinek in je povezan s terapijo T-celic CAR. Citokini so kemični prenašalci sporočil, ki T-celicam pomagajo pri izvajanju njihovih funkcij, ki nastanejo, ko se T-celice CAR razmnožujejo v telesu in ubijajo rakave celice. Simptomi CRS lahko segajo od blagih simptomov, podobnih gripi, do resnejših simptomov.
T-celice so zasnovane tako, da sproščajo citokine (kemične prenašalce), ki pomagajo stimulirati in usmerjati imunski odziv. V primeru CRS pride do hitrega in množičnega sproščanja citokinov v krvni obtok, kar lahko povzroči nevarno visoko vročino in zniža krvni tlak. To je lahko znano tudi kot "citokinska nevihta".
Simptomi sindroma sproščanja citokinov
CRS se ponavadi pojavi v 1 do 5 dneh po ponovni infuziji T-celic CAR bolniku, čeprav se lahko v nekaterih primerih pojavi tedne pozneje. Pri večini bolnikov je stanje dovolj blago, da ga je mogoče obvladati s podporno terapijo in spremljanjem.
Znaki in simptomi lahko vključujejo:
- Vročina
- Utrujenost
- Izguba apetita
- Bolečine v mišicah in sklepih
- Slabost in bruhanje
- Driska
- Rashes
- Hitro dihanje
- Hitro srčni utrip
- Nizek krvni tlak
- Zasegi
- Glavobol
- Zmedenost ali delirij
- Halucinacije
- Tremor
- Izguba koordinacije
Zdravljenje sindroma sproščanja citokinov
Pri mnogih bolnikih je CRS mogoče obvladovati s standardnimi podpornimi terapijami, kot so steroidi ali intravenske tekočine. Ker so raziskovalci pridobili več izkušenj s terapijo T-celic CAR, se učijo, kako bolje obvladovati resnejše primere CRS.
Standardna terapija za bolnike za obvladovanje hudega CRS je dajanje zdravila, imenovanega tocilizumab (ActemraTM). To je prej znano zdravilo za zdravljenje drugih vnetnih stanj, ki se uporablja za blokiranje citokina, imenovanega IL-6. IL-6 je citokin, ki ga T-celice izločajo v visokih količinah kot odgovor na vnetje.
Nekatere bolnike je treba sprejeti zaradi obvladovanja neželenih učinkov in so lahko v bolnišnici približno teden dni. Nekatere bolnike je treba zaradi dodatne podpore sprejeti na enoto intenzivne nege (ICU).
Težave z živčnim sistemom
Veliko ljudi, zdravljenih s terapijo s T-celicami CAR, lahko doživi težave z živčnim sistemom v nekaj dneh po zdravljenju, čeprav se težave lahko razvijejo do 8 tednov po zdravljenju. Težave z živčevjem so običajno blage in se izboljšajo v nekaj tednih.
Najpogostejše težave, ki se pojavijo, lahko vplivajo na delovanje vaših možganov, pri čemer lahko simptomi vključujejo tresenje, glavobole, zmedenost, izgubo ravnotežja, težave z govorom, napade in včasih halucinacije. Ti neželeni učinki običajno izginejo po nekaj dneh, čeprav lahko pri nekaterih trajajo več tednov.
Okrevanje CAR T-celične terapije
Okrevanje lahko traja nekaj časa, saj si opomore bolnikov imunski sistem. Akutno obdobje okrevanja in natančno spremljanje je običajno 30 dni po infuziji T-celic CAR. V tem času morajo bolniki ostati v 20 minutah od centra za zdravljenje raka. Ves čas morajo imeti ob sebi skrbnika, ki spremlja znake vročine, okužbe in nevrološke težave. Večina bolnikov se v tem obdobju počuti utrujenih in nima veliko apetita.
Neželeni učinki imunskega sistema
Ker zdravljenje s celicami CAR T vpliva na vaš imunski sistem, ste morda izpostavljeni večjemu tveganju okužbe, vključno z resnimi okužbami po zdravljenju. Število belih krvnih celic je lahko nizko, nekateri ljudje pa imajo zelo nizko raven celic B in protiteles (protitelesa so beljakovine, ki jih celice B proizvajajo, da vam pomagajo pri boju proti okužbi). Te težave lahko vašemu telesu otežijo boj proti okužbam. Morda boste prejeli zdravila za preprečevanje okužb. Če imate nizko raven protiteles, boste morda potrebovali nadomestno zdravljenje z imunoglobulini (infuzijo protiteles), da bi okrepili vaš imunski sistem.
Klinična preskušanja v Avstraliji
Po svetu se trenutno izvajajo številna klinična preskušanja za različne vrste krvnega raka in solidnega tumorja. Izkazalo se je, da je najuspešnejše pri nekaterih B-celičnih limfomih. Trenutno so na voljo klinična preskušanja B-celičnega limfoma po vsej Avstraliji (iz prve izbire zdravljenja) za:
- Difuzni velik B-celični limfom
- Folikularni limfom
- Mantle celični limfom
- B-celični ne-Hodgkinov limfom
- Kronična limfocitna levkemija
Za več informacij glejte spletno stran »Razumevanje kliničnih preskušanj« ali glejte www.clinicaltrials.gov
Mednarodna klinična preskušanja
Po svetu poteka veliko kliničnih preskušanj za zdravljenje s T-celicami CAR. Vodilne države v razvoju in kliničnih preskušanjih se nahajajo v ZDA in Evropi. Obstajajo klinična preskušanja, ki preučujejo številne različne limfome in levkemije pri zdravljenju na prvi liniji ter pri recidivih ali neodzivnih oblikah.
Klinična preskušanja za zdravljenje s T-celicami CAR pri ljudeh so se začela leta 2012. FDA (Food and Drug Administration v ZDA) ga je odobrila šele leta 2017, od takrat pa je prišlo do hitrega svetovnega napredka pri uporabi zdravljenja s T-celicami CAR.
Raziskovalci še vedno poskušajo razumeti, kako ta terapija deluje, izboljšuje stranske učinke in izboljšuje rezultate za bolnike. To je hitro razvijajoče se področje raziskav in vznemirljivo, kako daleč je prišlo v kratkem času.
Za več informacij glejte spletno stran »Razumevanje kliničnih preskušanj« ali glejte www.clinicaltrials.gov
Za več informacij
- Pogovorite se s svojim hematologom o tem, ali ste upravičeni ali primerni za zdravljenje s T-celicami CAR. Če je tako, vam lahko vaš hematolog poskrbi za napotnico.
- Za kakršna koli vprašanja v zvezi z upravičenostjo pacientov do terapije s T-celicami CAR ali kako lahko pacienti dostopajo do tega zdravljenja, pošljite e-pošto: CAR-T.enquiry@petermac.org
- Lahko se obrnete na linijo za pomoč medicinskim sestram pri limfomih: T 1800 953 081 ali e-pošto: medicinska sestra@lymphoma.org.au za dodatne informacije ali nasvete.
Posnete predstavitve, strokovni intervjuji in viri
Posodobitev terapije s T-celicami CAR v Avstraliji – izobraževalna seja je potekala 21. novembra 2020
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Nove terapije pri agresivnem limfomu in CAR T-celični terapiji
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
CAR T-celične terapije in kaj to pomeni za bolnike
Sodelovanje koalicije za limfom in mreže zagovornikov akutne levkemije – 30. junij 2022
Intervjuji strokovnjakov Ameriškega združenja za hematologijo (ASH).
Razgovori s strokovnjaki Evropskega hematološkega združenja
CAR T-cell strip – CLL Society
Nekaj vprašanj, ki jih morate zastaviti zdravniku
Ali sem upravičen do terapije s T-celicami CAR?
Ali so v Avstraliji na voljo klinična preskušanja terapije s T-celicami CAR, do katerih sem morda upravičen?
Ali obstajajo kakšna druga zdravila, ki so zame boljša?
Ali so zame na voljo še kakšna druga klinična preskušanja?
Ta stran je bila nazadnje posodobljena avgusta 2020
Vodnik za bolnike in družine po terapiji s T-celicami CAR - Izkušnja bolnika
Spodnji video "Vodnik za bolnike in družine po terapiji s T-celicami CAR" je razvila vlada NSW. Zaradi njihovih nastavitev zasebnosti je ne moremo predvajati na naši spletni strani, če pa vi kliknite na modri gumb "Oglejte si na Vimeu" do tega videa lahko dostopate brezplačno.
