Na této stránce budeme diskutovat o terapii T-buněk chimérickým antigenním receptorem (CAR).
O programu
Pochopení terapie T-buněk CAR u lymfomu
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Terapie T-buňkami chimérického antigenního receptoru (CAR) je typ imunoterapie, která využívá vlastní imunitní systém člověka ke snaze zničit buňky lymfomu.
Imunitní systém nás normálně chrání a je obranou těla před infekcí a nemocemi, včetně rakoviny. Je tvořena sítí orgánů a specializovaných bílých krvinek zvaných lymfocyty. Existují tři typy lymfocytů, které zahrnují:
- B lymfocyty (B-buňky) – které vytvářejí protilátky pro boj s infekcí
- T lymfocyty (T-buňky) – pomáhají B-buňkám vytvářet protilátky k identifikaci infikovaných buněk, bojovat s infekcí a přímo zabíjet infikované nebo rakovinné buňky v těle
- Přirozené zabíječské (NK) buňky – také napadají rakovinné buňky, infikované buňky a zabíjejí viry
Když lymfocyty získají určité genetické změny, nekontrolovatelně se dělí a rostou, což vede k lymfomu. To vede k tomu, že imunitní systém není schopen detekovat abnormální rakovinné buňky nebo je není schopen zničit. Rakovinné buňky mohou také vyvinout způsoby, jak zabránit imunitnímu systému, aby je napadl. Například některé rakovinné buňky vytvářejí na svém povrchu speciální proteiny, které T-buňkám říkají, aby na ně neútočily.
Chemoterapie a radiační terapie byly tradiční způsoby léčby rakoviny. Imunoterapie je typ léčby, která zlepšuje schopnost těla detekovat a napadat rakovinné buňky pomocí imunitního systému těla.
Je to aktivní oblast klinického výzkumu a existují osvědčené imunoterapie. Patří mezi ně terapie monoklonálními protilátkami (rituximab nebo obinutuzumab), další cílené terapie (např. Pembrolizumab u Hodgkinova lymfomu a primárního mediastinálního B-lymfocytárního lymfomu) a nejnověji terapie T-buněk chimérickým antigenním receptorem (CAR).
Co je terapie CAR T-buňkami?
CAR T-buněčná terapie je nový typ imunoterapie, která využívá pacientovy vlastní T-buňky k rozpoznání a napadení rakovinných buněk. CAR T-buněčná terapie využívá speciálně upravené T-buňky k přímému a přesnému zacílení na určité druhy rakoviny, včetně některých podtypů B-buněčného lymfomu. Přeprogramované T-buňky posilují imunitní systém, aby napadl a zabil buňky lymfomu.
Pomocí postupu zvaného aferéza se z krve odebere zlomek pacientových vlastních T-buněk. Tyto buňky jsou geneticky přepracovány ve speciální laboratoři, takže nyní na svém povrchu nesou speciální struktury zvané chimérické antigenní receptory (CAR). CAR jsou proteiny, které jsou navrženy tak, aby se připojily ke specifickému cíli na rakovinných buňkách. U aktuálně schválených produktů se tento protein nazývá CD19, který se nachází na povrchu normálních a rakovinných B-buněk.
Vyrobené CAR T-buňky jsou pak pacientovi znovu infundovány (jako krevní transfuze). Když se navážou na svůj cílový receptor, rychle se množí a zabíjejí cílové buňky, což je v tomto případě B-buněčný lymfom a normální B lymfocyty. Pokračují v množení a napadají rakovinné buňky, dokud nejsou všechny pryč.
V některých případech se má za to, že CAR T-buňky dále žijí v těle (tzv. „perzistence“) a mohou nadále udržovat lymfom nebo leukémii na uzdě. To je důvod, proč mnozí považují CAR T-buňky za „živou drogu“.
Kdo má nárok na terapii CAR T-buňkami?
Terapie T-buněk CAR je v Austrálii veřejně financována pro lidi, kteří splňují přísná kritéria způsobilosti, která bude následovat odborná lékařská komise. Pacienti, u kterých byla diagnostikována jedna z uvedených nemocí B-buněk, u kterých došlo k relapsu po alespoň 2 předchozích terapiích nebo jsou refrakterní (nereagovali na chemoterapii) a jsou zdravotně způsobilí, mohou mít nárok na terapii T-buňkami CAR. Terapie CAR T-buňkami může mít vážné vedlejší účinky a není vhodná pro každého.
Většina pacientů obvykle přechází do remise po současné standardní terapii první linie, která obvykle zahrnuje chemoterapii a monoklonální protilátku. Terapie T-buňkami CAR je velmi drahá a stojí přes 500,000 XNUMX dolarů na pacienta. Vysoké náklady jsou způsobeny specializovaným výrobním procesem, který je součástí vytvoření CAR T-buněk. Pouze některá onkologická centra budou speciálně vyškolena k podávání infuzí CAR T-buněčné terapie a řízení péče o pacienty.
Mohou být vhodné následující podtypy lymfomu:
- Difúzní velký B-buněčný lymfom
- Transformovaný folikulární lymfom
- Folikulární lymfom 3b. stupně
- Primární mediastinální B-buněčný lymfom
- B-buněčný akutní lymfoblastický lymfom (B-ALL) pro lidé mladší 26 let
- Lymfom z plášťových buněk.
CAR T-buněčná terapie v Austrálii
V Austrálii existují dva produkty, které obdržely kladné doporučení od Poradního výboru pro lékařské služby (MSAC) a oba budou brzy veřejně financovány. Mezi tyto produkty patří:
- KymriahTM (tisagenlecleucel) produkt Novartis a je financovaný z veřejných zdrojů v Austrálii
- yescartaTM (axicabtagene ciloleucel) produkt Gilead a je veřejně financovaný v Austrálii
- TecartusTM (brexukabtagene autoeucel) produkt Gilead, který je v Austrálii veřejně financovaný.
Všechna doporučení jsou diskutována lékařskými odborníky na národním týdenním setkání CAR T-buněk. Pro více informací kontaktujte svého hematologa nebo Lymphoma Australia.
Kde mohu mít terapii CAR T-buňkami?
Dospělí | Děti |
Západní Austrálie Nemocnice Fiony Stanleyové Nový Jižní Wales Královská nemocnice prince Alfreda Nemocnice Westmead Victoria Peter MacCallum Cancer Center Queensland Královská Brisbane a ženská nemocnice | Queensland Queenslandská dětská nemocnice Nový Jižní Wales Dětská nemocnice v Sydney Victoria Královská dětská nemocnice Alfred Hopital |
Proces CAR T-buněk
CAR T-buňky jsou vyráběny individuálně pro každou osobu. Můžete podstoupit další léčbu, jako je chemoterapie (překlenovací terapie), abyste udrželi svůj lymfom pod kontrolou během tvorby CAR T-buněk (3-6 týdnů).
- Sběr T-buněk: Pacientovi je odebrána krev. Bílé krvinky, které zahrnují T-buňky, jsou odděleny a zbytek krve je vrácen zpět do pacientova krevního řečiště pomocí aferézy (podobně jako při sběru kmenových buněk). Pacientovy T-buňky jsou odeslány do laboratoře k výrobě.
- Výroba CAR T-buněk: T-buňky jsou modifikovány nebo geneticky upraveny (změněny), takže mohou najít a zabít rakovinné buňky. Upravené T-buňky se nyní nazývají CAR T-buňky. CAR T-buňky pacienta se množí, dokud jich nejsou miliony, a poté jsou zmrazeny. CAR T-buňky jsou poté odeslány zpět do pacientovy nemocnice. Tento proces může trvat několik týdnů.
- Chemoterapie: Pacient dostane chemoterapii (lymfodepleci), aby se snížil počet normálních T-buněk v těle, aby se vytvořil prostor pro CAR T-buňky, aby se mohly po podání rozšířit (znásobit). Typickou chemoterapií je fludarabin a cyklofosfamid.
- Infuze T-buněk CAR: CAR T-buňky pacienta se rozmrazí a poté se vrátí zpět do pacientova krevního oběhu, podobně jako při krevní transfuzi nebo kmenových buňkách.
- V těle pacienta: CAR T-buňky se rychle množí v pacientově krevním řečišti. CAR T-buňka najde a zabije buňky lymfomu. CAR T-buňky mohou zůstat v krevním řečišti a zaútočit, pokud se lymfom vrátí.
- Zotavení: Během léčby a po ní bude pacient pečlivě sledován. Pacienti, kteří dostávají terapii CAR T-buňkami, mají dobu zotavení přibližně 2-3 měsíce. Během tohoto období budou pacienti hodnoceni na vedlejší účinky a odpověď na léčbu. Během alespoň prvních 30 dnů po propuštění z nemocnice musí pacienti zůstat blízko (do 20 minut) své ošetřující nemocnici za účelem pravidelného sledování nebo naléhavé péče, pokud je to nutné.
Možné vedlejší účinky terapie CAR T-buňkami
Všechny léky a léčba rakoviny mohou způsobit vedlejší účinky. CAR T-buněčná terapie je nový typ léčby, a jak vědci lépe chápou léčbu, tak i zvládání těchto vedlejších účinků. Terapie CAR T-buňkami může způsobit vážné vedlejší účinky a léčba se provádí pouze v nemocnicích, kde jsou zařízení a odborný personál k účinnému zvládnutí těchto nežádoucích účinků.
Je důležité poznamenat, že ne všichni pacienti budou schopni tolerovat některé z možných vedlejších účinků, a proto je třeba před zahájením terapie T-buňkami CAR pečlivě zvážit zdravotní a zdravotní stav každého pacienta.
Některé běžné nežádoucí účinky mohou postihnout významnou část pacientů a mohou vést k prodloužené hospitalizaci. Četnost těchto nežádoucích účinků může souviset s použitým přípravkem a faktory souvisejícími s pacientem a onemocněním. Tyto zahrnují:
- Syndrom z uvolnění cytokinů
- Horečka a zimnice
- Nízký krevní tlak a nízká hladina kyslíku
- Problémy s nervovým systémem včetně; problémy s mozkem (encefalopatie), bolest hlavy, záškuby nebo třes (třes) nebo závratě
- Rychlá srdeční frekvence (tachykardie) a změny srdečního rytmu (arytmie)
- Únava (extrémní únava)
- Kašel
- Trávicí příznaky; nevolnost, zvracení, snížená chuť k jídlu, průjem a zácpa
- Febrilní neutropenie (nízký počet neutrofilů – imunitní systém) a infekce
Co je syndrom uvolnění cytokinů (CRS)?
Syndrom uvolňování cytokinů (CRS) je potenciálně závažný vedlejší účinek a je spojen s terapií T-buňkami CAR. Cytokiny jsou chemické posly, které pomáhají T-buňkám vykonávat jejich funkce, které jsou produkovány, když se CAR T-buňky množí v těle a zabíjejí rakovinné buňky. Příznaky CRS se mohou pohybovat od mírných příznaků podobných chřipce až po vážnější příznaky.
T-buňky jsou navrženy tak, aby uvolňovaly cytokiny (chemické posly), které pomáhají stimulovat a řídit imunitní odpověď. V případě CRS dochází k rychlému a masivnímu uvolňování cytokinů do krevního oběhu, což může způsobit nebezpečně vysoké horečky a snížit krevní tlak. To může být také známé jako „cytokinová bouře“.
Příznaky syndromu uvolnění cytokinů
CRS má tendenci vzniknout během 1 až 5 dnů po opětovném podání CAR T-buněk pacientovi, i když v některých případech se může objevit až o týdny později. U většiny pacientů je stav natolik mírný, že jej lze zvládnout podpůrnou terapií a monitorováním.
Příznaky a příznaky mohou zahrnovat:
- Horečka
- Únava
- Ztráta chuti k jídlu
- Bolesti svalů a kloubů
- Nevolnost a zvracení
- Průjem
- vyrážky
- Rychlé dýchání
- Rychlá srdeční frekvence
- Nízký krevní tlak
- Záchvaty
- Bolest hlavy
- Zmatek nebo delirium
- Halucinace
- Tremor
- Ztráta koordinace
Léčba syndromu uvolnění cytokinů
U mnoha pacientů lze CRS zvládnout standardními podpůrnými terapiemi, jako jsou steroidy nebo intravenózní tekutiny. Jak výzkumníci získali více zkušeností s terapií T-buňkami CAR, učí se, jak lépe zvládat závažnější případy CRS.
Standardní terapií pacientů k léčbě těžkého CRS je podávání léku zvaného tocilizumab (ActemraTM). Jedná se o dříve známý lék k léčbě jiných zánětlivých stavů, který se používá k blokování cytokinu zvaného IL-6. IL-6 je cytokin, který je ve vysokých hladinách vylučován T-buňkami v reakci na zánět.
Někteří pacienti musí být přijati kvůli léčbě nežádoucích účinků a mohou být v nemocnici asi týden. Někteří pacienti musí být přijati pro další podporu na jednotce intenzivní péče (JIP).
Problémy s nervovým systémem
Mnoho lidí léčených terapií CAR T-buňkami může zaznamenat problémy s nervovým systémem během několika dnů léčby, i když se problémy mohou rozvinout až 8 týdnů po léčbě. Problémy s nervovým systémem jsou obvykle mírné a zlepší se během několika týdnů.
Nejběžnější problémy, které se vyvinou, mohou ovlivnit způsob, jakým funguje váš mozek, kde příznaky mohou zahrnovat třes, bolesti hlavy, zmatenost, ztrátu rovnováhy, potíže s mluvením, záchvaty a někdy halucinace. Tyto nežádoucí účinky obecně odezní po několika dnech, i když u některých mohou trvat týdny.
Obnova terapie CAR T-buňkami
Obnova může nějakou dobu trvat, protože se obnovuje imunitní systém pacienta. Období akutního zotavení a pečlivé sledování je obvykle 30 dní po infuzi T-buněk CAR. Během této doby musí pacienti zůstat do 20 minut od ošetřujícího onkologického centra. Musí mít také neustále s sebou pečovatele, který bude sledovat příznaky horečky, infekce a neurologických potíží. Většina pacientů se v tomto období cítí unavená a nemají příliš chuť k jídlu.
Nežádoucí účinky na imunitní systém
Protože terapie CAR T-buňkami ovlivňuje váš imunitní systém, můžete být po léčbě vystaveni většímu riziku infekce, včetně závažných infekcí. Vaše bílé krvinky mohou být nízké a někteří lidé mají velmi nízké hladiny B-buněk a nízké hladiny protilátek (protilátky jsou proteiny, které B-buňky produkují, aby vám pomohly bojovat s infekcí). Tyto problémy mohou vašemu tělu ztížit boj s infekcemi. Mohou vám být podány léky, které pomáhají předcházet infekcím. Pokud máte nízké hladiny protilátek, možná budete potřebovat imunoglobulinovou substituční terapii (infuzi protilátek), která pomůže posílit váš imunitní systém.
Klinické studie v Austrálii
V současné době po celém světě probíhá mnoho klinických studií pro řadu různých druhů rakoviny krve a rakoviny pevných nádorů. Ukázalo se, že je nejúspěšnější u některých B-buněčných lymfomů. V současné době jsou dostupné klinické studie pro B-buněčný lymfom po celé Austrálii (od léčby první linie) pro:
- Difúzní velký B-buněčný lymfom
- Folikulární lymfom
- Lymfom plášťových buněk
- B-buněčný non-Hodgkinův lymfom
- Chronická lymfocytární leukémie
Další informace naleznete na webové stránce „Porozumění klinickým studiím“ nebo viz www.clinicaltrials.gov
Mezinárodní klinické studie
Existuje mnoho klinických studií pro CAR T-buněčnou terapii po celém světě. Vedoucí země ve vývoji a klinických studiích se nacházejí v USA a Evropě. Existují klinické studie, které se zabývají mnoha různými lymfomy a leukemiemi z první linie terapie a v relabujících nebo refrakterních podmínkách.
Klinické studie terapie CAR T-buňkami u lidí byly zahájeny v roce 2012. FDA (Food and Drug Administration v USA) ji schválila až v roce 2017, která od té doby zaznamenala rychlý globální pokrok v používání terapie CAR T-buňkami.
Vědci se stále snaží pochopit, jak tato terapie funguje, zlepšují vedlejší účinky a zlepšují výsledky pro pacienty. Je to rychle se rozvíjející oblast výzkumu a vzrušující, jak daleko to v krátké době ušlo.
Další informace naleznete na webové stránce „Porozumění klinickým studiím“ nebo viz www.clinicaltrials.gov
Pro další informace
- Promluvte si se svým hematologem o tom, zda máte nárok na terapii T-buňkami CAR nebo zda je vhodná. Pokud ano, váš hematolog může zajistit doporučení.
- V případě jakýchkoli dotazů týkajících se způsobilosti pacienta pro terapii T-buňkami CAR nebo toho, jak mohou pacienti získat přístup k této léčbě, zašlete e-mail: CAR-T.enquiry@petermac.org
- Můžete kontaktovat linku podpory lymfomové sestry: T 1800 953 081 nebo e-mail: sestra@lymphoma.org.au pro další informace nebo rady.
Nahrané prezentace, rozhovory s odborníky a zdroje
Aktuální informace o terapii T-buňkami CAR v Austrálii – vzdělávací zasedání konané 21. listopadu 2020
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Nové terapie agresivního lymfomu a terapie CAR T-buňkami
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
CAR T-buněčné terapie a co to znamená pro pacienty
Spolupráce Lymphoma Coalition a Acute Leukemia Advocates Network – 30. června 2022
Rozhovory s odborníky Americké hematologické společnosti (ASH).
Rozhovory expertů Evropské hematologické asociace
CAR T-cell komiks – CLL Society
Několik otázek, které byste měli položit svému lékaři
Mám nárok na terapii T-buňkami CAR?
Jsou v Austrálii k dispozici klinické studie terapie T-buňkami CAR, na které bych mohl mít nárok?
Existují nějaké jiné způsoby léčby, které jsou pro mě lepší?
Jsou pro mě k dispozici nějaké další klinické studie?
Tato stránka byla naposledy aktualizována v srpnu 2020
Průvodce pro pacienta a rodinu po terapii T-buněk CAR - Zážitek pacienta
Níže uvedené video"Průvodce pro pacienta a rodinu k terapii T-buněk CAR" byl vyvinut vládou NSW. Vzhledem k jejich nastavení ochrany osobních údajů jej nemůžeme přehrát na naší webové stránce, ale pokud vy klikněte na modré tlačítko "Sledujte Vimeo" k tomuto videu máte přístup zdarma.
